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慢性乙型肝炎患者肝脏组织TOLL样受体3、4的表达及其临床意义

作　者: 李冰
导　师: 龚国忠
学　校: 中南大学
专　业: 内科学传染病
关键词: TLR3 TLR4 CHB 相关性 免疫组化
分类号: R512.62
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)的发病机制一直是传染病领域研究的重点、难点。至今,乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)感染慢性化以及其持续感染的机制尚未阐明。在当前CHB治疗缺乏有效措施的情形下,研究HBV感染慢性化及持续感染的发生机制尤显重要、紧迫。而HBV感染慢性化应是天然免疫(innate immune)和适应性免疫共同作用的结果,HBV感染慢性化机制中,天然免疫可能起到更重要的作用。天然免疫分子Toll样受体(Toll like receptors, TLRs)主要分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面,不仅激活先天性免疫应答,引起细胞因子的释放,在天然免疫和炎症反应中具有中心枢纽作用,而且为获得性免疫的启动提供必要的活化信号、启动细胞凋亡的信号转导。其中TLR3能识别存在于病毒基因组或病毒复制时产生的dsRNA,启动信号转导途径诱导核转录因子KB(nuclear factor-KB, NF-κB)的转位和[FN-β表达；TLR4识别革兰氏阴性菌胞壁外层内毒素的主要成份脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)来启动信号转导途径诱导NF-κB和蛋白激酶-1(activator protein 1, AP-1)等的活化。肝脏中实质细胞和非实质细胞均表达TLR3及TLR4,TLR3和TLR4信号系统可能在肝脏疾病的发生发展中起重要作用。研究TLR3和TLR4在CHB患者肝细胞的表达及其信号转导通路有益于了解HBV慢性感染及CHB发病机制。目的本课题通过检测CHB患者肝组织TLR3、TLR4的表达变化及其与肝脏病理病变程度(肝组织炎症活动度分级、肝组织纤维化程度分期)、CHB临床分度、血清HBV DNA载量高低、血清HBV-HBeAg状态的关系,探讨TLR3、TLR4与CHB的相关性,TLR3、TLR4在CHB发病机制中的角色及TLR3、TLR4对于CHB的临床意义。研究方法1.140例CHB肝组织病理切片采用免疫组织化学SABC染色法检测TLR3、TLR4的表达并予以评分。2.所有肝组织病理切片均经苏木精+伊红(HE)、嗜银网状纤维染色。3.然后肝组织TLR3、TLR4的表达评分与肝脏病理炎症活动度分级及纤维化程度分期、临床分度和血清HBV DNA载量高低、血清HBV-HBeAg进行相关性分析。结果1.TLR3在CHB患者肝组织上表达较弱,主要表达于肝细胞胞浆,有一些表达于胞核,细胞膜无染色；TLR4在CHB患者肝组织上主要表达于肝细胞胞浆,有一些为肝细胞膜表达,细胞核内未见表达。2.肝组织TLR3表达强度与CHB患者的血清HBV DNA载量高低、血清HBV-HBeAg状态、临床分度、肝组织炎症活动度分级(G)之间、肝组织纤维化程度分期(S)之间均无明显关系(P>0.05)。3.TLR4表达强度在轻、中和重度CHB患者肝组织差异有统计学意义(H=16.59,P<0.05),Spearman秩相关性分析显示肝组织TLR4免疫组化染色强度强度与CHB临床分度间呈正相关性(rs=0.339,P<0.05),线性趋势检验显示TLR4表达强度与CHB临床分度有线性关系(P<0.05),说明TLR4表达强度与CHB临床分度之间不仅存在相关关系且为线性关系,TLR4表达强度随着CHB临床分度的增加而增高。4.TLR4表达与CHB患者肝脏组织学的炎症活动度相关。G1-G4四组之间肝组织TLR4表达强度的差异有统计学意义(P<0.05),Spearman秩相关性分析显示TLR4表达强度与肝组织炎症活动度分级(G)呈正相关性(rs=0.574,P<0.05),线性趋势检验显示TLR4表达强度与肝组织炎症活动度分级(G)有线性关系(P值<0.05),说明TLR4表达强度与肝组织炎症活动度分级(G)之间不仅存在相关关系且为线性关系,TLR4表达强度随着肝组织炎症活动度分级(G)的增加而增高。5.TLR4表达与CHB患者肝脏组织纤维化程度相关。在纤维化分期S1-S4的CHB患者,四组之间肝组织TLR4表达强度的差别有统计学意义(P<0.05),Spearman秩相关性分析显示TLR4表达强度与肝组织纤维化程度分期(S)呈正相关性(rs=0.485,P<0.05),线性趋势检验显示TLR4表达强度与肝组织纤维化程度分期(S)有线性关系(P<0.05),说明TLR4表达强度与肝组织纤维化程度分期(S))之间不仅存在相关关系且为线性关系,TLR4表达强度随着肝组织纤维化程度分期(S))的增加而增高。6.肝组织TLR4表达强度与CHB患者的血清HBV DNA载量高低、血清HBV-HBeAg状态均无相关性(P>0.05)。结论1.CHB患者肝组织上TLR4的表达增强,与肝组织的炎症活动、纤维化及病情严重程度有关,而与血清HBV DNA载量高低、血清HBV-HBeAg状态无关,TLR4可能参与了CHB的发病机制,极有可能与CHB免疫损伤有关。2.CHB患者肝组织上TLR3的表达较弱,与肝组织的炎症活动、纤维化及病情严重程度及血清HBV DNA载量高低、血清HBV-HBeAg状态无关。TLR3的表达无明显增强,说明HBV感染肝细胞并未激活TLR3表达,推测由其诱导的的细胞内抗病毒机制未能发挥,这也可能导致机体对HBV感染的免疫清除能力下降,可能是HBV感染慢性化的原因之一。

全文目录


中文摘要  4-8
ABSTRACT  8-14
常用缩写词中英文对照表  14-15
第一章 前言  15-19
第二章 实验材料与方法  19-26
  2.1 材料  19-21
    2.1.1 实验对象  19
    2.1.2 主要试剂  19
    2.1.3 主要液体配制  19-20
    2.1.4 仪器设备  20-21
  2.2 研究方法  21-26
    2.2.1 肝组织石蜡切片制作和切片脱蜡及水化步骤  21-22
    2.2.2 病理切片染色  22-24
    2.2.3 免疫组化结果的判断  24-25
    2.2.4 统计分析方法  25-26
第三章 结果  26-38
  3.1 TLR3、TLR4在肝组织中的免疫组化表达评分结果分别  26-27
  3.2 取4例正常肝组织,标本取自外伤健康肝组织常规留取标本  27-28
  3.3 Toll样受体4表达程度与临床资料的相关关系  28-32
  3.4 Toll样受体3表达程度与临床资料的相关关系  32-38
第四章 讨论  38-43
第五章 结论  43-44
参考文献  44-49
综述  49-65
  参考文献  58-65
致谢  65-66
攻读硕士学位期间的发表的相关论文  66

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 传染病 > 病毒传染病 > 病毒性肝炎 > 乙型肝炎
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