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胰高血糖素样肽-2对大鼠阿霉素化疗的肠屏障的保护作用

作　者: 王晓一
导　师: 罗福文
学　校: 大连医科大学
专　业: 外科学
关键词: 胰高血糖素素样肽-2 化学治疗阿霉素肠屏障
分类号: R730.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的:化疗是肿瘤治疗的一项重要的辅助方法,但它对肠道黏膜的损伤却是一种常见的化疗导致的消化道不良反应。严重的黏膜损害可导致肠屏障功能障碍。黏膜屏障损伤临床表现为黏膜炎、腹泻、溃疡、腹痛、营养不良,甚至继发菌血症、感染性休克、多器官功能障碍等。黏膜炎为一种常见推迟化疗进行的原因,致使化疗周期的延长,大大增加了感染和出血发生的风险,最终导致癌症患者死亡率增高。同时亦是增加了医疗的经济负担,可见研究有效的防治肠黏膜损伤的方法,解决化疗导致的肠屏障损伤具有临床意义。胰高血糖素样肽-2(Glucagon-like peptide-2, GLP-2)是近些年发现的肠上皮特异性生长因子,是肠道内分泌L细胞内胰高血糖素原基因特异性表达后的产物。区别于其他的多肽类生长因子的是,GLP-2的作用具有肠道特异性。国外一些研究认为,GLP-2能促进正常小肠黏膜生长,增强肠道屏障功能,并在动物模型中验证了它能促进炎性肠病、短肠综合症、肠缺血再灌注、放射肠炎及胰腺炎的肠黏膜损伤的修复和愈合;国内也有研究发现GLP-2对小肠移植的小鼠肠黏膜有促进恢复及生长的作用;还有的研究发现GLP-2的作用效果显著强于其他的生长因子,目前GLP-2治疗溃疡性结肠炎和短肠综合症分别进行了Ⅱ期和Ⅲ期临床实验。上述优点显示了GLP-2在防治肠黏膜损伤性疾病中良好的临床应用前景。阿霉素(Doxorubiein,Adriamycin,ADM)是一种广泛应用于临床的化疗药物,对多种肿瘤有较强的敏感性,可是也常伴有肠道损伤的不良副反应。并且在追求临床疗效增大化疗剂量时,愈是加重了肠黏膜的损伤。本实验选用高剂量阿霉素诱导大鼠的化疗模型,评估GLP-2对化疗大鼠的肠黏膜及屏障功能损伤的影响,验证Glp-2的保护作用,探求化疗引起的肠黏膜损伤防治的新方法。方法:健康近交系雄性Wistar大鼠24只,体重220-250g之间,随机分成4组,每组6只。A组:空白对照组(Control);B组:胰髙血糖素样肽-2对照组(GLP-2);C组:阿霉素化疗组(ADM);D组:阿霉素化疗+胰髙血糖素样肽-2治疗组(ADM+GLP-2)。各组大鼠每日称重,对B组、D组的大鼠进行GLP-2给药,GLP-2溶于0.01mol/L PBS,按250μg/kg/d,每日2次皮下注射,连续3天。对C组、D组的大鼠腹腔化疗,阿霉素溶于生理盐水,按20mg/kg,于第一天一次性腹腔内注射。对A组对照注射同GLP-2等量的PBS缓冲液,每日2次皮下注射,连续3天。第4天,各组称重后,断头处死全部大鼠,采集血液标本测血中二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)含量;无菌操作取肠系膜淋巴结进行细菌培养,37℃培养48小时,计算每克组织中菌落数(colony forming unit,CFU)比较其细菌移位;制作小肠组织匀浆,化学法检测小肠黏膜的丙二醛(malondialdehyde,MDA)及髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)含量;取小肠组织制作石蜡切片,HE染色观察小肠形态学改变并测量小肠绒毛高度及小肠隐窝深度;对比各组间大鼠用药前后体重的变化。结果:1、各组间用药前后体重的比较:四组大鼠的体重均表现降低,C组的体重下降明显高于A组的体重的下降(21.25±6.44g比4.27±10.44g,P<0.05);D组的体重下降明显高于A组的体重的下降(18.43±4.32g比4.27±10.44g,P<0.05);D组的体重下降低于C组的体重的下降,但差异无显著性。2、各组间形态学的比较:C组小肠的绒毛高度和隐窝深度较A组显著降低(绒毛高度143.92±24.13μm比231.95±83.81μm,P<0.05;隐窝深度51.12±16.28μm比85.36±33.22μm,P<0.05);D组、B组较C组的绒毛高度的显著增高(253.24±17.45μm和251.27±63.33μm比143.92±24.13μm,P<0.01)。D组、B组较C组隐窝深度显著加深(84.17±5.85μm和89.83±16.01μm比51.12±16.28μm,P<0.05)。3、各组间血浆中二胺氧化酶(DAO)含量的比较:C组血中DAO含量较A组的显著升高(85.12±14.78 U/L比63.15±22.64 U/L ,P<0.01),D组血中DAO含量较C组的显著降低(56.07±12.26 U/L比85.12±14.78U/L,P<0.05)。4、各组小肠黏膜中丙二醛(MDA)含量的比较: C组MDA含量较A组、B组显著升高(1.83±0.57 nmol/mgprot比0.42±0.06 nmol/mgprot和0.40±0.37 nmol/mgprot,P<0.01),D组MDA含量较C组显著降低(0.74±0.49nmol/mgprot比1.83±0.57nmol/mgprot,P<0.01)。5、各组小肠黏膜中髓过氧化物酶(MPO)活力的比较: C组MPO活力较A组、B组显著升高(0.78±0.29单位/克湿片比0.24±0.16单位/克湿片和0.28±0.08单位/克湿片,P<0.01), D组MPO活力较C组显著降低(0.47±0.09单位/克湿片比0.78±0.29单位/克湿片,P<0.05)。6、各组间肠系膜淋巴结细菌移位的比较: C组的肠系膜淋巴结细菌培养的细菌菌落计数(CFU)较A组、B组显著升高(38.33±20.41比10.00±10.00和13.33±5.77,P<0.05),D组CFU数较C组的显著降低(7.50±9.57比38.33±20.41,P<0.01)。结论:1、大剂量腹腔注射阿霉素致大鼠体重明显下降,GLP-2有降低阿霉素对体重下降的影响的趋势,但差异无显著性。2、GLP-2减轻阿霉素化疗大鼠回肠黏膜的损伤。3、GLP-2降低阿霉素化疗大鼠回肠黏膜的炎症反应。4、GLP-2对阿霉素化疗大鼠回肠的机械屏障有保护作用。

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中文摘要 6-9英文摘要 9-12前言 12-13材料和方法 13-18结果 18-24讨论 24-29结论 29-30参考文献 30-34综述 34-48 参考文献 43-48致谢 48

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