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甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成研究

作　者: 宋丹
导　师: 高欣钦
学　校: 大连理工大学
专　业: 应用化学
关键词: 7-MAC 甲氧头孢菌素 中间体 7-TMCA 合成
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 503次
引　用: 1次
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内容摘要


近些年来,头孢菌素以其高成长性和良好的临床表现,在全球抗感染药物市场上占有越来越多的市场份额。我国的头孢菌素产业自上世纪80年代起已经得到了长足的发展,近几年的发展更是日新月异。各类头孢菌素中间体的市场需求也迅速增加,但我国的头孢菌素中间体普遍存在工艺落后,三废严重,产品成本高等问题。因此,开发研究各类头孢菌素中间体具有广阔的市场前景。7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(7-MAC)是甲氧头孢菌素重要中间体,国内对合成7-MAC报道很少,现有的合成工艺中由于释放甲硫醇,造成了严重的环境污染。本文对现有7-MAC的合成路线进行了研究。首先制备了一系列二硫化物,并经过优化条件高收率得到硫氯化物及硫溴化物。设计了更加环保的以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(7-TMCA)为起始原料的经由烃硫基亚胺中间体的3条合成路线:(1)以7-TMCA为起始原料,经过三甲基硅保护,氨基硫化,二苯甲酯化及甲氧基化等几步反应合成7-MAC,总收率最高可达10.9%。(2)以7-TMCA为起始原料,先进行二苯甲酯化,然后上三甲基硅保护,氨基硫化及甲氧基化几步反应合成7-MAC,总收率最高可达70.8%。(3)以7-TMCA为起始原料,先进行二苯甲酯化,然后直接氨基硫化及甲氧基化等几步反应合成7-MAC,总收率最高可达67.7%。通过实验研究,确定了以降低成本,简化操作,提高收率,节能环保为目标的合成路线。应用IR,~1H NMR,MS等对所合成的中间体化合物及得到的7-MAC进行了表征,确定了这些中间体的结构并测定了熔点。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-9
引言  9-11
1 文献综述  11-30
  1.1 头孢菌素药物简介  11-12
  1.2 头孢菌素药物构效关系  12-15
  1.3 国内外头孢菌素抗生素发展现状  15-16
    1.3.1 世界抗感染药物市场发展趋势  15
    1.3.2 国内头孢菌素类抗生素市场现状  15-16
  1.4 国内外7α-甲氧头孢菌素合成研究情况  16-26
    1.4.1 7α-甲氧基头孢菌素及其它母核改造的半合成头孢菌素  16-18
    1.4.2 几种典型7α-甲氧基头孢菌素合成方法  18-21
    1.4.3 7α-甲氧基头孢菌素重要中间体7-MAC的合成综述  21-26
  1.5 本论文的选题意义  26-27
  1.6 合成路线的设想与研究内容  27-30
2 实验部分  30-46
  2.1 试剂与仪器  30-31
    2.1.1 主要原料与试剂  30
    2.1.2 主要仪器  30-31
  2.2 二硫化物的合成  31-34
    2.2.1 双2-硝基苯基二硫化物的合成  31
    2.2.2 双对硝基苯基二硫化物的合成  31-32
    2.2.3 2,2',4,4'-四硝基苯基二硫化物的合成  32
    2.2.4 双4-甲基苯基二硫化物的合成  32-33
    2.2.5 双4-氨基苯基二硫化物的合成  33
    2.2.6 双对乙酰氨基苯基二硫化物的合成  33-34
  2.3 氯代或溴代二硫化物的制备  34-39
    2.3.1 邻硝基苯基硫氯的合成  34-35
    2.3.2 对硝基苯基硫氯的合成  35-36
    2.3.3 2,4-二硝基苯基硫氯的合成  36
    2.3.4 对甲基苯基硫氯的合成  36-37
    2.3.5 苯基硫氯的合成  37-38
    2.3.6 苯并噻唑硫氯的合成  38
    2.3.7 苯并噻唑硫溴的合成  38-39
    2.3.8 对氨基苯基硫氯和对乙酰氨基苯基硫氯的合成  39
  2.4 二苯基重氮甲烷的合成  39-40
    2.4.1 二苯甲酮腙的合成  39
    2.4.2 活性MnO_2的制备  39-40
    2.4.3 二苯基重氮甲烷的制备  40
  2.5 7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯的合成  40-41
  2.6 烃硫基亚胺的合成  41-44
  2.7 7-MAC的合成  44-46
3 结果与讨论  46-63
  3.1 二苯重氮甲烷的合成讨论  46-47
  3.2 7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯的合成讨论  47-49
  3.3 实验室制备氯气并用其制备硫氯化物的合成讨论  49-50
  3.4 烃硫基亚胺的合成讨论  50-54
  3.5 7-MAC的合成讨论  54-58
    3.5.1 亚磺酰基的转移机理  54-55
    3.5.2 7-MAC合成方法比较  55-56
    3.5.3 7-MAC纯度测定  56-58
  3.6 合成路线的讨论  58-63
结论  63-64
参考文献  64-68
附录 化合物结构表征  68-84
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  84-85
致谢  85-86

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产 > 杂环化合物药物 > 五节杂环
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