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小分子c-Fms激酶抑制剂的设计、合成与筛选

作　者: 徐利保
导　师: 杨晓虹
学　校: 吉林大学
专　业: 药物化学
关键词: 抗肿瘤 蛋白酪氨酸激酶 c-Fms激酶 抑制剂 合成 活性筛选
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


随着肿瘤发病机制的逐步阐明,寻找作用于特定分子靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研发的热点。尤其是以蛋白酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研发,具有十分广阔的前景。c-Fms激酶是巨噬细胞集落刺激因子的受体,属于受体型蛋白酪氨酸激酶PDGFR家族的一员,对单核-巨噬细胞的增殖、分化及维持其活性具有重要作用。c-Fms激酶的异常激活与人类的很多恶性肿瘤、炎性疾病和自身免疫性疾病密切相关。本文以c-Fms激酶为研究对象,以GlaxoSmithKline公司报道的小分子c-Fms激酶抑制剂GW2580作为阳性化合物,进行小分子c-Fms激酶抑制剂的研究。我们依据生物电子等排原理进行目标化合物的设计与合成,共合成目标化合物12个,中间体和目标化合物的结构经1H-NMR、EI-MS和FAB-MS确证,均为新化合物。这也是本论文的创新点。我们采用肺成纤维细胞和M-CSF依赖的NFS-60等6株肿瘤细胞对目标化合物进行了细胞活性筛选实验。结果表明,化合物30b、30c对c-Fms激酶的抑制活性与GW2580相近,其中30c对正常细胞的毒性低于GW2580,对M-CSF依赖的NFS-60细胞表现出了较好的选择性抑制作用,选择性指数SI与阳性化合物GW2580相同,值得进一步深入研究。

全文目录


内容提要  4-6
第1章 前言  6-19
  1.1 蛋白酪氨酸激酶的概述  6-8
  1.2 c-Fms 激酶的概述  8-13
  1.3 水分子c-Fms 激酶抑制剂的研究进展  13-19
第2章 目标化合物的设计  19-22
  2.1 c-Fms 激酶的活性位点分析  19-20
  2.2 目标化合物的设计思想  20-22
第3章 目标化合物的合成  22-35
  3.1 阳性化合物GW2580 的合成  22-23
  3.2 目标化合物的合成  23-26
  3.3 实验部分  26-35
第4章 目标化合物的活性筛选  35-40
  4.1 实验材料  35-36
  4.2 实验方法  36-37
  4.3 筛选结果与结论  37-40
第5章 结论  40-42
  5.1 构效关系分析  40-42
参考文献  42-46
附图  46-60
致谢  60-61
中文摘要  61-63
Abstract  63-65

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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