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猪肝CYP450 3A4和2D6活性及几种兽药对其影响的初步研究

作　者: 覃少华
导　师: 江善祥
学　校: 南京农业大学
专　业: 基础兽医学
关键词: CYP450 2D6 3A4 氢溴酸右美沙芬咪达唑仑猪
分类号: S858.28
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

CYP450 3A4和2D6是肝细胞色素P450药物代谢酶家族中两钟最重要的酶,分别参与了整个酶系代谢药物中60%和30%的药物代谢。通过对CYP3A4和2D6酶的研究可以进一步明确药物相互作用的机制,预防和减轻药物间的相互作用,最大限度地提高药物有效性和安全性,也可用于新药的筛选与安全性评价。同时通过测定CYP3A4和2D6酶活性可以指导临床合理地联合用药,预测药物潜在毒性和可能发生的不良反应。目前有关猪的CYP450酶系的研究很少,而关于常用兽药对于猪CYP 3A4和2D6的研究在国内外均处于空白。本研究建立了探针药物法检测猪肝CYP 3A4和2D6活性的方法,同时研究了多西环素、泰乐菌素和头孢喹肟三种药物对这两种酶的活性影响。1用探针药物咪达唑仑研究猪肝CYP450 3A4活性以高压液相色谱(HPLC)法为定量手段,通过研究CYP3A4探针药物咪达唑仑在健康苏钟猪体内的药动学特征,建立在猪肝CYP450 3A4体内活性的研究方法。50-60日龄苏钟猪6头,肌肉注射咪达唑仑后,前腔静脉采血后,处理好血浆进样,用高压液相色谱法检测,经3p97分析。结果:日内、日间误差分别小于3.74%和4.32%,方法的回收率高于90.60±2.53%,在0.05-25μg/ml血浆浓度范围内呈线性关系(R2=0.9993),最低检测浓度为0.05μg/ml。血浆药物浓度-时间数据符合一级吸收二室开放模型,咪达唑仑主要动力学参数分别为:t1/2α为0.23±0.07 h,t1/2β为0.30±0.04h,CL(s)为2.10±0.55 L/h,AUC为0.97±0.17μg·h/mL。这些参数同文献报道的结果一致,说明在健康猪体内的CYP3A4酶活性较好。2用探针药物氢溴酸右美沙芬研究CYP450 2D6活性以高压液相色谱(HPLC)法为定量手段研究了CYP2D6探针药物氢溴酸右美沙芬在健康苏钟猪体内的药动学特征,建立猪肝CYP450 2D6活性的体内研究方法。50-60日龄猪6头。灌服氢溴酸右美沙芬后,前腔静脉采血后,处理好血浆进样,用高压液相色谱法检测,经3p97分析后发现:血浆药物浓度-时间数据符合一级吸收一室开放模型,灌服氢溴酸右美沙芬主要动力学参数分别为:t1/2α为0.86±0.24 h,t1/2β为2.58±0.22h,CL(s)为0.22±0.03 L/h,AUC为4.52±0.41μg·h/mL。排除钟属差异,结果和文献报道的基本一致,反应了健康猪体内的CYP 450 2D6活性较好。3多西环素、泰乐菌素和头孢喹肟对猪肝CYP450 3A4和2D6活性的影响采用体内探针药物(咪达唑仑、氢溴酸右美沙芬)代谢的方法,研究多西环素、泰乐菌素和头孢喹肟对猪肝细胞CYP450 3A4和2D6亚型有无诱导或者抑制作用,为兽医临床用药提供参考。将24头猪随机等分为对照组(生理盐水),多西环素诱导组(5mg/kg·bw),泰乐菌素诱导组(10mg/kg·bw)和头孢喹肟诱导组(2mg/kg·bw)连续用药7天后,用高效液相色谱法分别测定咪达唑仑和氢溴酸右美沙芬在四组猪体内代谢过程中不同时间点的血药浓度,并计算药动学参数。结论:其中,在对CYP 3A4亚型的研究中发现,同对照组相比,T1/2β(消除半衰期)多西环素和泰乐菌素诱导组均显著升高(P＜0.01),头孢喹肟组显著下降(P＜0.01);多西环素组的CL(s)(总体清除率)显著减小(P＜0.01),头孢喹肟的CL(s)(总体清除率)显著增大(P＜0.01);多西环素组的AUC(药-时曲线下面积)显著增大(P＜0.01),头孢喹肟组的AUC(药-时曲线下面积)显著减小(P＜0.01);间接证明了多西环素对猪肝CYP3A4有较强的抑制作用,而头孢喹肟对其有较强的诱导作用。在对CYP 2D6亚型的研究中发现,同对照组相比,T1/2β(消除半衰期)三个实验组均显著升高(P＜0.01);头孢喹肟组的CL(s)(总体清除率)显著减小(P＜0.01);头孢喹肟组的AUC(药-时曲线下面积)显著增大;间接证明了头孢喹肟对猪肝CYP450 2D6有较强的抑制作用,而多西环素和泰乐菌素对它的轻微抑制。

全文目录

摘要  6-8
ABSTRACT  8-10
缩略符号  10-11
引言  11-13
第一章文献综述  13-33
  1 细胞色素P450酶系的组成与分布  14-16
  2 细胞色素P450的功能  16-19
  3 CYP450与药物代谢  19-20
  4 CYP 3A4和2D6与药物代谢  20-25
  5 CYP450技术在新兽药开发研究和指导兽医临床联合用药的应用  25-29
  参考文献  29-33
第二章用探针药物咪达唑仑研究猪肝CYP450 3A4活性  33-47
  1 材料与方法  34-36
  2 结果  36-41
  3 讨论  41-43
  4 结论  43-44
  参考文献  44-47
第三章用探针药物氢溴酸右美沙芬研究CYP450 2D6活性  47-61
  1 材料与方法  48-50
  2 结果  50-56
    2.1色谱行为  50-52
    2.2 氢溴酸右美沙芬血浆标准曲线  52
    2.3 方法回收率的测定  52-53
    2.4 精密度的测定  53
    2.5 猪内服氢溴酸右美沙芬药动学特征  53-56
  3 讨论  56-57
  4 结论  57-58
  参考文献  58-61
第四章多西环素、泰乐菌素和头孢喹肟对猪肝CYP450 3A4和2D6活性的影响  61-77
  1 材料与方法  63-65
  2 结果  65-69
  3 讨论  69-72
  4 结论  72-73
  参考文献  73-77
全文结论  77-79
致谢  79

猪肝CYP450 3A4和2D6活性及几种兽药对其影响的初步研究

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