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新型苯甲酰胺类HDAC抑制剂的设计、合成及初步体外抗肿瘤活性评价

作　者: 丁家伟
导　师: 李庶心；陈志武
学　校: 安徽医科大学
专　业: 药理学
关键词: 肿瘤基因的转录组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶抑制剂苯甲酰胺衍生物合成
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

从古至今,人类就与各种疾病做着斗争。其中,肿瘤是最致命也是最令人头痛的疾病之一。人们一直在抗肿瘤药物领域不停地探索着,但肿瘤发生机制的差异性、复杂性,使得同一抗肿瘤药在不同肿瘤的治疗上起到极为悬殊的治疗效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到:要提高肿瘤治疗的疗效,必须从肿瘤发生发展的机制着手,才能取得新的突破性进展。针对肿瘤发生发展机制寻找分子作用（酶,受体,基因）靶点,成为当今抗肿瘤药物研究的主要方向。靶向特异分子抗肿瘤药物的研发是目前及未来的研究方向。作为一类新型的抗肿瘤药物,组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂比传统的细胞毒性抗肿瘤药物有明显的特点和优势。组蛋白是真核生物核染色体的重要构成成分,组蛋白的乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,是转录过程中的关键修饰。研究表明组蛋白的乙酰化水平与肿瘤的发生和发展有着密切的关系。组蛋白去乙酰化酶通过去除组蛋白的乙酰基和其他转录调控影响肿瘤发生和发展。谢爱华等人利用HDLP（组蛋白去乙酰化酶类似蛋白）进行分子对接筛选HDAC抑制剂的研究,发现了MS-275（一种苯甲酰胺类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂）与酶的可能的全新结合方式,对接结果显示,MS-275不是以Zn²⁺为结合靶标,而是作用于酶活性口袋的最狭窄部位,阻塞了HDAC的生理底物（组蛋白N端Lys乙酰化侧链）伸向催化中心的通道。因此,苯甲酰胺类抑制剂对靶点选择性明显好于以Zn²⁺为结合靶点的蛋白。这似乎解释了MS-275的低毒性特点,为设计和筛选全新的HDAC抑制剂提供了新思路。MS-275的结构可以划分为酶结合区、链接区和酶抑制区三个部分。因多胺类似物能通过其对靶点的高亲和性而产生较强的抗癌活性,故我们保留酶抑制区的多胺基部分,以提高化合物抗癌活性;保留MS-275的苯甲酰胺结构,以降低化合物毒性、提高选择性;结合课题组合成的HDAC抑制剂ben-124的研究,在酶结合区保留引入嘧啶基团的设计。结合方式已经阐本文共合成8个新的化合物,所有目标化合物均未见文献报道,其结构经过核磁共振氢谱鉴定。并利用MTT法测定了各化合物对不同肿瘤细胞株增殖能力的影响。其生物活性评价结果表明,其中有1个化合物（I-4）表现出较好的体外抑制活性且明显优于阳性对照物MS-275,拟选为先导化合物以作进一步研究。

全文目录

中文摘要  5-7
ABSTRACT  7-10
1. 引言  10-16
2. 目标化合物的设计与合成  16-22
  2.1 目标化合物的设计  16-19
  2.2 合成路线的设计  19-22
3. 化学实验部分  22-33
  3.1 仪器和试剂  22
  3.2 重要中间体的合成  22-23
  3.3 目标化合物的合成  23-33
4. 体外活性初步评价实验  33-36
  4.1 基本原理  33
  4.2 材料和试剂  33
  4.3 方法和结果  33-36
5. 讨论  36-39
  5.1 合成工艺路线的研究  36
  5.2 目标化合物初步构效关系研究  36-39
6. 结论  39-40
7. 参考文献  40-43
8. 附 ~1H-NMR 谱图  43-51
9. 文献综述  51-61
  1.组蛋白去乙酰化酶  52
  2.血管生成靶标  52-53
  3.蛋白激酶类  53-55
  4.细胞周期调节分子  55
  5.凋亡调节分子  55-56
  6.蛋白法尼基转移酶  56-57
  7. 端粒酶  57
  8.结论  57-58
  参考文献  58-61
10. 附录  61-62
  10.1 本人简历  61
  10.2 在学期间的研究成果目录  61-62
11. 致谢  62

新型苯甲酰胺类HDAC抑制剂的设计、合成及初步体外抗肿瘤活性评价

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