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丹皮酚衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

作　者: 康建军
导　师: 林友文
学　校: 福建医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 丹皮酚衍生物 席夫碱 合成 抗肿瘤活性
分类号: R285
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


重大疾病如恶性肿瘤、感染性疾病、心血管疾病、创伤和消化系统疾病等的防治及提高人类健康水平一直是医学界追求的最主要目标。肿瘤的发生与发展不仅与癌细胞的分化异常及增殖过度密切相关,而且也与肿瘤细胞凋亡的减少相关。因而开发诱导肿瘤细胞凋亡的新药成为抗肿瘤药物研发的新思路。近年来的文献报道显示丹皮酚在体内、外实验中均具有抗肿瘤作用,并且诱导肿瘤细胞凋亡、影响凋亡相关基因表达可能是其作用机制之一。本文以间苯二酚为原料,经乙酰化、甲基化两步合成丹皮酚。然后以丹皮酚为先导,以丹皮酚的酮羰基与胺类化合物的胺基缩合,合成一系列丹皮酚席夫碱衍生物,并以席夫碱为配体合成了丹皮酚及其衍生物金属配合物。目标化合物采用MTT法进行体外抗肿瘤活性筛选。本论文的主要工作:1、丹皮酚合成:以间苯二酚为原料,通过乙酰化得到2,4-二羟基苯乙酮,应用四丁基溴化铵(TBAB)为相转移催化剂与碘甲烷甲基化,直接用水蒸气蒸馏得到丹皮酚,总收率68.32%,目标化合物通过UV、IR等表征。该方法操作简便,稳定可靠,适合工业化生产。2、合成12个丹皮酚类衍生物:其中8个席夫碱衍生物分别是N’-[1-(2,4-二羟基苯基)亚乙基]苯甲酰肼(B1)、双(2’.4’-二羟基-α-甲基苄基)-二亚胺(B2)、双(2’,4’-二羟基-α-甲基苄基)-乙二亚胺(B3)、双(2’,4’-二羟基-α-甲基苄基)-1,3-丙二亚胺(B4)、5-甲氧基-2-[1-(丙亚胺基)乙基]苯酚(P1)、双(2’-羟基-4’-甲氧基-α-甲基苄基)-二亚胺(P2)、双(2’-羟基-4’-甲氧基-α-甲基苄基)-乙二亚胺(P3)、双(2’-羟基-4’-甲氧基-α-甲基苄基)-1,3-丙二亚胺(P4);以及4个金属配合物:CuB1、CuPae、RuP3、RuP4。化合物通过IR、1H-NMR、MS、元素分析进行结构表征,其中CuB1、RuP3、RuP4三个化合物未见文献报道。3、体外抗肿瘤活性测试:利用MTT法对上述合成得到的其中8个丹皮酚类衍生物进行体外抗肿瘤的活性测试。活性研究表明,CuB1对K562细胞抑制能力最强,其IC50值为6.94μg/mL,其次为CuPae(8.58μg/mL)、RuP4(10.65μg/mL)、RuP3(17.72μg/mL),CuPae对HL60细胞抑制能力最强,其IC50值为1.96μg/mL,其次为CuB1(2.03μg/mL)、RuP4(9.31μg/mL)、RuP3(9.55μg/mL)。其中CuB1与CuPae对K562、HL60的抑制活性最高,且呈现出明显的浓度效应关系,可作为进一步开发该类化合物的研究重点。

全文目录


中文摘要  5-7
英文摘要  7-9
缩略词表  9-12
前言  12-17
  1.对心血管系统的作用  12-14
  2.抗肿瘤作用  14-15
  3.免疫作用  15
  4.抗菌作用  15
  5.其他药理活性  15-17
第一部分 丹皮酚的合成  17-21
  1. 引言  17
  2. 实验材料  17-18
  3. 实验方法  18
    3.1 2,4-二羟基苯乙酮的制备  18
    3.2 丹皮酚的制备  18
  4. 结果与讨论  18-20
  5. 小结  20-21
第二部分 丹皮酚衍生物的合成及结构表征  21-44
  1. 引言  21-22
  2. 实验材料  22
  3. 实验方法  22-25
    3.1 苯甲酰肼的制备  22-23
    3.2 2,4-二羟基苯乙酮（去甲基丹皮酚）席夫碱的合成（81~84）  23-24
    3.3 丹皮酚席夫碱衍生物的合成(P1~P4)  24-25
    3.4 丹皮酚类金属配合物的合成(Cu81、CuPae、RuP3、CuP4)  25
  4. 结果与讨论  25-42
    4.1 波谱表征  25-38
    4.2 产物波谱数据  38-42
  5. 小结  42-44
第三部分 丹皮酚衍生物的体外抗肿瘤活性  44-51
  1. 引言  44
  2. 实验材料  44-45
  3. 实验方法  45-46
    3.1 试剂的配制  45-46
    3.2 细胞的培养  46
    3.3 细胞生长抑制测定  46
  4. 结果与讨论  46-49
    4.1 MTT 实验的原理  46
    4.2 丹皮酚类衍生物对 K562、HL60 细胞株的体外细胞毒作用  46-49
  5. 小结  49-51
结论  51-52
参考文献  52-57
致谢  57-58
综述  58-65
   参考文献  63-65

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