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HBV感染者免疫耐受期与免疫清除期PD-1表达变化及意义

作　者: 李俊卿
导　师: 周俊英
学　校: 河北医科大学
专　业: 内科学
关键词: 乙型肝炎病毒 慢性乙型肝炎 程序性死亡受体-1 程序性死亡配体-1 细胞毒性T淋巴细胞 免疫耐受
分类号: R392
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


目的:根据免疫学特点,慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染在临床上可以分为三个时期,即免疫耐受期,免疫清除期,免疫控制期或非活动携带状态。目前HBV感染慢性化的确切机制尚不明确。HBV特异性T细胞功能低下可能是HBV感染慢性化的主要原因之一,而负性共刺激信号可导致T细胞功能低下。程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)及其配体PD-L1是重要的负性共刺激信号,与CD8~+T细胞失活及病毒持续感染有关。最近的研究表明,在慢性HBV感染者中,病毒特异性CD8~+T细胞表面的PD-1表达水平增加,阻断PD-1/PD-L1信号通路后T细胞功能可得到一定程度恢复。虽然关于HBV感染患者PD-1表达水平和T细胞反应变化的报道很多,慢性HBV感染的自然过程中免疫耐受期与免疫清除期患者PD-1的表达变化规律研究目前少见报道。本研究旨在探讨PD-1在HBV感染者免疫耐受期与免疫清除期的表达变化及意义。方法:选取慢性HBV感染者105例,其中免疫清除期患者55例,免疫耐受期患者50例,所有患者均行肝组织活检,炎症分级为G0~G4,纤维化程度分为S0~S4。健康对照15例。1所有受试者留取新鲜外周静脉血,密度梯度离心法分离PBMC,用PD-1-FITC抗体进行染色,并以流式细胞仪检测PBMC上PD-1表达水平,同时用HLA-A2抗体进行染色,流式细胞仪行HLA-A2型别鉴定。2选取HLA-A2阳性的受试者(免疫清除期患者30例,免疫耐受期患者30例,正常人10例),密度梯度离心法分离PBMC,用pentamer-PE、CD3-ECD、CD8-PE-Cy5、PD-1-FITC抗体进行染色,并以流式细胞仪检测HLA-A2阳性的HBV特异性CD8~+T细胞占总的CD8~+T细胞比例及其PD-1表达。结果:1不同临床分期慢性HBV感染者PBMC及HBV特异性CD8~+T细胞上PD-1的表达变化:免疫耐受组PBMC及HBV特异性CD8~+T细胞上PD-1表达明显高于免疫清除组与正常对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。2不同临床分期慢性HBV感染者HBV特异性CD8~+T细胞表达变化:免疫清除组HBV特异性CD8~+T细胞表达明显高于免疫耐受组与正常对照组,差异有统计学差异(P<0.01)。3 HBV特异性CD8~+T细胞数量与其PD-1表达的相关性:HBV特异性CD8~+T细胞数量与其PD-1表达呈负相关(r=-0.463, P<0.01)。4 HBV特异性CD8~+T细胞上PD-1表达与HBV DNA的关系:按HBV DNA水平将研究对象分为<3 log10、3-6 log10和>6 log10三组。>6 log10组HBV特异性CD8~+T细胞上PD-1表达较<3 log10组和3-6 log10组明显增高(F=82.94,P<0.01)。相关性分析显示HBV特异性CD8~+T细胞上PD-1表达与HBV DNA呈正相关(r=0.882, P<0.01)。5免疫清除组HBV特异性CD8~+T细胞上PD-1表达与血清ALT水平的相关性:按ALT水平将研究对象分为<3倍、3-10倍和>10倍正常值三组。结果:三组之间PD-1表达无明显差异(P>0.05)。相关性分析显示HBV特异性CD8~+T细胞上PD-1表达与ALT无相关(r=0.085, P>0.05)。结论:1慢性HBV感染者中免疫耐受期患者HBV特异性CD8~+T细胞表达较免疫清除期患者明显减少,提示HBV特异性CD8~+T细胞在清除HBV中发挥重要作用。2慢性HBV感染者中免疫耐受期患者HBV特异性CD8~+T细胞上PD-1的表达明显高于免疫清除期,提示PD-1的高表达可能影响HBV特异性CD8~+T细胞的活化。3在慢性HBV感染者中,HBV特异性CD8~+T细胞上PD-1表达与HBV特异性CD8~+T细胞表达呈负相关,说明PD-1通过抑制HBV特异性CD8~+T细胞的活化来影响疾病的进展,PD-1的高表达导致T细胞活化障碍可能是乙型肝炎免疫耐受机制之一。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-9
前言  9-10
材料与方法  10-14
结果  14-16
附图  16-29
附表  29-31
讨论  31-35
结论  35-36
参考文献  36-39
综述一 PD-1及其配体在乙型肝炎慢性化机制中的作用  39-48
  参考文献  44-48
综述二 免疫细胞在慢性乙型肝炎免疫耐受机制中的作用  48-56
  参考文献  53-56
致谢  56-57
个人简历  57

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中图分类: > 医药、卫生 > 基础医学 > 医学免疫学
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