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丝裂霉素—改性壳聚糖缓释膜片的制备、性质及生物学评价

作　者: 李敏昱
导　师: 韩宝芹
学　校: 中国海洋大学
专　业: 遗传学
关键词: N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖载药缓释膜片体外药物缓释理化性质生物相容性
分类号: R779.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的：青光眼滤过术后眼内压降低效果的减少可能是由滤过泡瘢痕化引起的,该现象主要是因为结膜和巩膜间瘢痕的形成导致。滤过泡瘢痕化与细胞增殖,特别是与成纤维细胞增殖有关。目前临床上主要通过两种方法来抑制瘢痕形成：一是在手术前后使用抗代谢药物来提高手术成功率,这些药物虽可延缓瘢痕形成,但因其毒副作用易引起较多的并发症及组织损伤；二是在手术中使用植入物,机械隔离巩膜瓣和巩膜床,避免或减少纤维粘连,保持滤过通道通畅,但其应用受到免疫学反应、材料来源及其他因素的限制。因此,目前提高青光眼滤过手术成功率的主要手段之一就是植入物与抗代谢药物的结合。理想的青光眼滤过手术植入材料应该安全、生物相容性良好、易于操作,且具有降低眼内压的效果。壳聚糖的优良生物学特性使其在医药、生物材料等领域已有较多的研究和应用。在本实验中,选择临床上常用的可显著地抑制成纤维细胞增殖的药物——丝裂霉素C。目的是制备丝裂霉素-N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖载药缓释膜片,研究其性质,评价其在体外实验中对成纤维细胞的抑制作用及生物相容性、生物降解性,评价其作为青光眼滤过手术植入物的可行性。方法：1、制备并纯化羟乙基壳聚糖(HECTS),通过脱乙酰度、羟乙基取代度、分子量、红外图谱等对其物理化学性质进行表征；通过细胞毒性测定,评价其生物相容性。2、琥珀酸酐与HECTS通过开环反应制备出N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖(Suc-HECTS),考察不同条件下产物的琥珀酰化度,确定最佳反应条件；对制得的Suc-HECTS进行结构分析,核磁氢谱法计算琥珀酰化度,并通过细胞毒性测定,评价其生物相容性。3、Suc-HECTS与MMC通过EDC·HCl催化进行脱水缩合反应,并用BDDGE进行分子间交联,避光条件下制备出3种不同交联程度的丝裂霉素-N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖(MMC-Suc-HECTS)载药缓释膜片；通过测定膜片的红外图谱、吸水率和溶胀比、通透性、药物体外缓释速度等研究其理化性质；通过进行皮下刺激试验、皮下植入和肌肉植入试验、对成纤维细胞生长影响试验,分别评价膜片的生物相容性、降解性和抑制成纤维细胞生长的性质。结果：1、制备了取代位在C6-OH上、羟乙基结合率为3.14的HECTS,细胞相容性良好,无细胞毒性。2、制备了琥珀酰化度约为40%的Suc-HECTS,并确定了最适反应条件,细胞相容性良好,无细胞毒性。3、制备了MMC-Suc-HECTS载药缓释膜片；膜片在体外有一定的药物缓释能力,具有良好的通透性及亲水性,对体外培养的成纤维细胞有一定程度抑制生长作用,且随着交联程度的降低,药物释放速度逐渐增大,抑制程度增强；大鼠皮下和肌肉内植入实验表明膜片能够逐步降解,具有良好的生物降解性和组织相容性。结论：丝裂霉素-N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖载药缓释膜片具有良好的柔韧性、通透性、亲水性,体外有一定的药物缓释能力,体外实验中能抑制成纤维细胞生长,生物相容性及降解性良好,为其作为青光眼滤过手术植入材料提供了一定的理论基础。

全文目录

摘要  6-8
Abstract  8-14
第一章文献综述  14-34
  1 青光眼治疗的研究进展  14-22
    1.1 青光眼的药物治疗  15-19
    1.2 青光眼的手术治疗  19-21
    1.3 小结  21-22
  2 青光眼滤过性手术的研究进展  22-28
    2.1 滤过泡瘢痕化的机制  22-23
    2.2 抑制瘢痕形成的药物研究  23-24
    2.3 青光眼滤过手术中植入材料  24-27
    2.4 小结  27-28
  3 壳聚糖及其衍生物的性质和在眼科方面的应用  28-32
    3.1 壳聚糖的改性  28-29
    3.2 壳聚糖主要衍生物的主要活性及功能  29-30
    3.3 壳聚糖及其衍生物在眼科方面的应用  30-31
    3.4 小结  31-32
  4 本论文的提出和研究意义  32-34
第二章医用级羟乙基壳聚糖制备、性质及生物安全性评价  34-47
  1 实验材料和试剂  34
  2 主要仪器  34-35
  3 实验方法  35-41
    3.1 羟乙基壳聚糖的制备与纯化  35-36
    3.2 羟乙基壳聚糖结构表征、性质测定及细胞毒性评价  36-41
  4 实验结果及讨论  41-46
    4.1 羟乙基壳聚糖的制备条件  41
    4.2 结构表征  41-42
    4.3 性质测定  42-44
    4.4 细胞毒性试验  44-46
  5 本章小结  46-47
第三章丝裂霉素-N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖缓释膜片的制备和性质研究  47-86
  1 N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖的制备及细胞毒性评价  47-57
    1.1 实验材料和试剂  47-48
    1.2 主要仪器  48
    1.3 实验方法  48-50
      1.3.1 N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖的制备  48-49
      1.3.2 产物结构表征及细胞毒性评价  49-50
    1.4 实验结果  50-57
      1.4.1 FTIR表征  50-51
      1.4.2 ~1H NMR表征及反应条件选择  51-54
      1.4.3 细胞毒性试验  54-57
  2 丝裂霉素-N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖缓释膜片的制备和体外药物缓释性质研究  57-65
    2.1 实验材料和试剂  57
    2.2 主要仪器  57
    2.3 实验方法  57-59
      2.3.1 丝裂霉素-N-琥珀酰化羟乙基壳聚糖缓释膜片的制备  57-58
      2.3.2 FTIR表征  58-59
      2.3.3 载药膜片的体外缓释性质测定  59
    2.4 实验结果  59-65
      2.4.1 FTIR表征  59-60
      2.4.2 载药膜片的体外缓释性质  60-65
  3 载药膜片的理化性质及生物学性质的研究  65-85
    3.1 实验材料和试剂  65
    3.2 主要仪器  65-66
    3.3 实验方法  66-69
      3.3.1 吸水率与溶胀比  66
      3.3.2 通透性  66
      3.3.3 L929成纤维细胞在膜片上的生长贴附情况实验  66-67
      3.3.4 家兔皮下刺激性试验  67-68
      3.3.5 膜片的组织相容性与体内降解性  68-69
    3.4 实验结果  69-84
      3.4.1 膜片的吸水率和溶胀比的测定  69-70
      3.4.2 膜片的通透性测定  70-72
      3.4.3 L929成纤维细胞在膜片上的生长贴附情况实验  72-75
      3.4.4 家兔皮下刺激性实验  75
      3.4.5 膜片的体内降解性与组织相容性  75-84
    3.5 讨论  84-85
  4 本章小结  85-86
总结  86-87
论文的创新点  87
论文存在的不足  87-88
参考文献  88-94
致谢  94
个人简历  94
发表的学术论文  94

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