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CDK1抑制剂汉黄芩素Mannich碱衍生物的成药性研究

作　者: 孙晓丹
导　师: 张世轩
学　校: 大连理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 汉黄芩素Mannich碱衍生物成药性 CDK1抑制剂活性氧
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

细胞周期素依赖蛋白激酶(CDKs)是细胞周期调控的核心,在细胞增殖过程中起着至关重要的作用,已成为抗肿瘤和抗艾滋病新的研究靶点。CDKs抑制剂,尤其是黄酮类化合物,也成为抗癌药物的研究热点。汉黄芩素是一种天然的CDK1抑制剂,对多种肿瘤都具有较强的抑制作用。但其溶解度较差,在体内迅速被葡萄糖醛酸化排出体外,导致血药浓度很低,体内生物利用度达不到临床治疗的要求。本文建立了汉黄芩素Mannich碱衍生物的体内分析方法并进行了验证。对3个衍生物的成药性进行研究,包括溶解度、脂水分配系数、蛋白结合率、药代动力学以及组织分布。结果表明：在模拟体液PBS缓冲液中,汉黄芩素哌啶醇的溶解度比先导物汉黄芩素提高了42倍,汉黄芩素羟哌嗪提高了696倍,汉黄芩素二乙醇胺提高了66倍；汉黄芩素哌啶醇、汉黄芩素羟哌嗪和汉黄芩素二乙醇胺的脂水分配系数分别为0.91、0.94和1.41,较其先导物汉黄芩素有显著改善。汉黄芩素哌啶醇和汉黄芩素羟哌嗪平均血浆蛋白结合率分别为86.9%和88.6%,均呈现浓度非依赖性。动力学研究表明,单次口服给药后,汉黄芩素哌啶醇血药浓度曲线符合三室模型,汉黄芩素羟哌嗪符合二室模型,消除相半衰期分别为5.1 h和3.3 h。汉黄芩素哌啶醇在家兔体内分布广泛,各组织无特殊选择性,少量可通过血脑屏障,进入脑组织。体内无蓄积毒性。汉黄芩素哌啶醇单次口服和多次口服家兔体内的主要代谢产物为M573Ⅰ和M573Ⅱ,体内还发现氢化还原代谢产物M396、M278和M179,推测汉黄芩素哌啶醇选择性诱导肿瘤细胞凋亡机制与氢化还原代谢过程中吸收大量氢,选择性提高肿瘤细胞内活性氧的浓度有关。综上所述,汉黄芩素哌啶醇是一种成药性良好的候选细胞周期素依赖蛋白激酶CDK1抑制剂,有望成为新型抗肿瘤药物。本课题研究为进一步临床前研究提供了理论依据。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-9
引言  9-10
1 文献综述  10-21
  1.1 蛋白激酶抑制剂  10-11
  1.2 周期素依赖蛋白激酶抑制剂  11-13
  1.3 Flavopiridol  13-16
  1.4 P276-00  16
  1.5 天然黄酮类化合物  16-20
  1.6 黄芩黄酮Mannich碱衍生物  20
  1.7 本论文主要研究内容  20-21
2 成药性初筛  21-28
  2.1 实验材料  21-22
    2.1.1 实验仪器和试剂  21-22
    2.1.2 候选药物  22
  2.2 实验方法  22-23
    2.2.1 HPLC-UV条件与系统适用性  22-23
    2.2.2 溶解度测定  23
    2.2.3 脂水分配系数测定  23
    2.2.4 血浆蛋白结合率测定  23
  2.3 溶解度与脂水分配系数  23-26
  2.4 浆蛋白结合率  26-27
  2.5 小结  27-28
3 汉黄芩素Mannich碱衍生物体内定量分析方法的建立与验证  28-37
  3.1 实验材料  28
    3.1.1 实验仪器和试剂  28
    3.1.2 候选药物  28
  3.2 实验方法  28-29
    3.2.1 HPLC-UV条件与系统适用性  28-29
    3.2.2 浆样品前处理  29
  3.3 体内定量分析方法验证  29-36
    3.3.1 专属性  29-32
    3.3.2 标准曲线  32-34
    3.3.3 准确度与精密度  34
    3.3.4 提取回收率  34-35
    3.3.5 样品稳定性  35-36
  3.4 小结  36-37
4 药物动力学研究  37-42
  4.1 实验材料  37
    4.1.1 实验仪器和试剂  37
    4.1.2 实验动物  37
    4.1.3 候选药物  37
  4.2 实验方法  37-38
    4.2.1 HPLC-UV条件与系统适用性  37-38
    4.2.2 给药途径  38
    4.2.3 血浆样品处理方法  38
    4.2.4 药动学计算软件  38
  4.3 汉黄芩素哌啶醇的药物动力学  38-39
  4.4 汉黄芩素羟哌嗪的药物动力学  39-40
  4.5 讨论  40-41
  4.6 小结  41-42
5 汉黄芩素哌啶醇组织分布  42-49
  5.1 实验材料  42
    5.1.1 实验仪器和试剂  42
    5.1.2 候选药物  42
    5.1.3 实验动物  42
  5.2 实验方法  42-44
    5.2.1 HPLC-UV系统适用性  42-43
    5.2.2 内标液的制备  43
    5.2.3 组织样品前处理  43
    5.2.4 组织样品定量分析方法的建立与验证  43-44
  5.3 汉黄芩素哌啶醇组织分布  44-48
    5.3.1 肝组织样品定量分析方法验证  44-47
    5.3.2 组织分布  47-48
  5.4 小结  48-49
6 汉黄芩素哌啶醇代谢途径  49-64
  6.1 实验材料  49-50
    6.1.1 实验仪器和试剂  49
    6.1.2 实验动物  49
    6.1.3 候选药物  49-50
  6.2 实验方法  50-51
    6.2.1 LC/MS/MS分析方法  50
    6.2.2 制备色谱HPLC-UV条件  50
    6.2.3 给药方式  50
    6.2.4 尿液样品前处理  50
    6.2.5 代谢物的制备  50-51
  6.3 单次给药体内代谢途径  51-52
  6.4 多次给药体内代谢途径  52-53
  6.5 代谢物结构表征  53-61
    6.5.1 单次给药代谢物结构表征  53-59
    6.5.2 多次给药代谢物的结构表征  59-61
  6.6 讨论  61-62
  6.7 小结  62-64
结论  64-66
参考文献  66-70
附录A 汉黄芩素哌啶醇组织分布HPLC谱图  70-82
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  82-83
致谢  83-84

CDK1抑制剂汉黄芩素Mannich碱衍生物的成药性研究

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