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三甲基氯化锡的吸收、分布、排泄和二甲基氯化锡的转化实验研究

作　者: 武昕
导　师: 唐小江
学　校: 山西医科大学
专　业: 劳动卫生学
关键词: TMT 毒物代谢动力学 GC-MS DMT 急性毒性
分类号: R114
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的探讨三甲基氯化锡(TMT)的吸收、分布、排泄规律和二甲基氯化锡(DMT)转化为TMT可能性,为有机锡塑料稳定剂中毒的防治提供依据。方法(1)血液中分布的体外试验:取SD大鼠6只,麻醉后下腔静脉采血。每管空白血中加入相同量的TMT,水浴箱中分别放置0h、10min、0.5h、1h、2h、4h。分别测定全血、血浆、红细胞中TMT的浓度值。(2)吸收、分布、排泄试验:取雌性、雄性SD大鼠各54只,分别随机分为18个组,每组3只。1组为空白对照组腹腔注射生理盐水后立即经眼眶采血,另17组灌胃给予TMT 10mg/kg,分别在给药后10、20、30 min;1、2、3、4、6、8、12、24 h;3、6、9、12、28、90 d共17个时间点经眼眶采血并采集主要脏器,用GC-MS方法测定血液和脏器TMT浓度。另取雌性、雄性SD大鼠各5只,分别灌胃给予TMT 10 mg/kg,收集染毒前-12-0h、染毒后第1、2、3、6、9、12、18、28、40、55、70、90 d共13个时间段的尿液,测定尿肌酐值、尿液PH值和TMT含量。用GC-MS方法测定血液、组织、尿液中TMT的含量水平,利用药物代谢动力学软件3P87计算各毒代参数。(3)DMT向TMT的转化试验:取雌性SD大鼠10只,腹腔注射DMT 10 mg/kg,连续3天。用个体代谢笼收集给药前一天空白尿液和给药后连续10天的24小时尿液。用GC-MS方法测定尿样中TMT和DMT的浓度,并用尿肌酐值校正。计算每只动物每天尿液的DMT总排泄量和DMT向TMT总转化率。(4)DMT的急性毒性和对血钾影响的试验:采用霍恩氏法测定DMT在SD大鼠、昆明种小鼠的经口(ig)、经腹腔注射(ip)和经皮三种途径的半数致死量(LD50),并测定大鼠DMT染毒后1 h和1 d的血钾水平。结果(1)组织样本中TMT含量测定的方法学验证:建立了一套灵敏、可靠、特异的TMT和DMT在动物组织样本中的GC-MS检测方法,在0.259-25.9μg/g范围内响应信号( Y )与TMT浓度( X )呈良好线性关系, Y=4049.3X+45.312,R2=0.9996,定量下限为0.1295μg/g。批内精密度为1.65-6.72%,批间精密度为7.81-19.41%,相对回收率为84.32-104.02%,提取回收率为91.46-101.91%。经方法学评价,各项指标和参数均符合代谢动力学研究的指标和要求。(2)血液成分中的分布研究:TMT大鼠体外血液染毒后,TMT迅速进入RBC中,RBC中TMT浓度均约为全血TMT的2倍。血浆TMT浓度极小,约为全血TMT的1/200。(3)吸收:大鼠TMT染毒后,迅速进入血液,但血浆中浓度很低。①TMT在胃肠道吸收较快:全血的半吸收期为0.16h;血浆的半吸收期为0.21h。②TMT在大鼠体内的清除很慢:全血清除率为1.77×10-4 L /kg / h,表明每小时仅有0.177mL血中的TMT被清除;血浆的清除率为0.03 L /kg / h。③TMT进入血液后,仅有极少部分存在于血浆中:全血的曲线下面积AUC约为血浆AUC的167倍。④TMT在血浆中消除速率较快:全血中TMT消除半减期约15天,而血浆中TMT消除半减期约10天。⑤TMT可以引起大鼠血钾下降。(4)分布:①TMT在组织中吸收较快,10min组即可检测到TMT的存在,30min组TMT浓度已接近峰值, 6h达到最高,红细胞中TMT浓度远远大于各主要脏器中浓度,心、肝、脾、肾浓度次之,红细胞﹥脾﹥肝﹥肾﹥心。②TMT在组织中消除较慢,大都在10天左右,在RBC中的半衰期最长约为16.53天,脑中次之。(5)排泄:①TMT经尿液排泄较缓慢且排泄量较为恒定:肌酐校正的尿TMT含量第6天最高,第28天约为高峰值的1/8,第90天仍可检测到TMT的存在。②TMT可以引起大鼠尿液PH升高。(6)DMT向TMT的转化研究:二甲基锡可以在大鼠体内转化为剧毒的TMT,尿液中的转化率0.80 %±0.22%。(7)DMT的急性毒性研究:DMT属于中等毒性,可引起大鼠短时一过性血钾下降。结论基本完成了TMT单次灌胃途径在SD大鼠体内的毒物代谢研究,并建立了一套灵敏、可靠、特异的TMT在动物组织样本中的GC-MS检测方法;DMT属于中等毒性,向TMT的转化率很小,我们仍然认为TMT为有机锡稳定剂中毒的主要原因。

全文目录

中文摘要  6-8
Abstract  8-11
前言  11-14
第一章生物样品中三甲基氯化锡的 GC-MS 检测方法  14-21
  1.1.仪器与试剂  14
  1.2.试剂配制  14
  1.3.仪器参数  14-15
  1.4.样品前处理  15-16
  1.5.测定方法  16-19
  1.6.方法学验证  19-20
  1.7.质量控制  20
  1.8.小结  20-21
第二章三甲基氯化锡在大鼠血液中分布的体外试验  21-24
  2.1.材料  21
  2.2.方法  21-22
  2.3 结果  22-23
  2.4 小结  23-24
第三章三甲基氯化锡在大鼠体内的吸收、分布、排泄试验  24-37
  3.1.材料  24
  3.2.方法  24-26
  3.3 结果  26-36
  3.4 小结  36-37
第四章二甲基氯化锡在大鼠体内向TMT的转化实验研究  37-41
  4.1.材料  37-38
  4.2.方法  38
  4.3.结果  38-40
  4.4 小结  40-41
第五章二甲基氯化锡DMT对大鼠、小鼠的急性毒性及对大鼠血钾的影响  41-45
  5.1.材料  41
  5.2 方法  41-42
  5.3 结果  42-44
  5.4 小结  44-45
讨论  45-48
总结  48
不足与展望  48-49
参考文献  49-51
综述  51-60
  参考文献  56-60
教学单位-广东省职业病防治院简介  60-62
个人简介  62-64
致谢  64-65

三甲基氯化锡的吸收、分布、排泄和二甲基氯化锡的转化实验研究

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