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U50,488H抑制缺血再灌注诱导大鼠心肌细胞凋亡的作用及其机制

作　者: 童光
导　师: 易定华；裴建明；魏旭峰
学　校: 第四军医大学
专　业: 外科学
关键词: 缺血再灌注 U50,488H κ-阿片受体 凋亡 SD大鼠
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


背景心肌缺血再灌注损伤(MI/R)后心肌细胞死亡的形式是梗死和凋亡。Κ-阿片受体在再灌注开始时的激活可以减少MI/R导致的心肌梗死,但Κ-阿片受体在再灌注开始时的激活能否减少心肌细胞凋亡没有报道。PI3K-Akt-eNOS-NO是许多心肌保护药物保护作用的重要作用机制,但PI3K-Akt与Κ-阿片受体介导的保护作用的关系鲜有报道。目的(1)观察U50,488H对缺血再灌注损伤诱导的心肌细胞凋亡的影响;(2)观察U50,488H对缺血再灌注损伤的心肌细胞中PI3K-Akt-eNOS-NO信号通道的影响;(3)明确PI3K-Akt-eNOS-NO信号通道与U50,488H的抗心肌细胞凋亡作用关系。方法将60只健康成年SD大鼠随机分为假手术组、缺血/再灌注(I/R)生理盐水组、U50,488H组、U50,488H+Nor-BNI组、U50,488H+Wortmannin组、U50,488H+L-NAME组,每组5-6只。U50,488H为选择性κ-阿片受体激动剂,Nor-BNI为选择性κ-阿片受体拮抗剂,Wortmannin为选择性PI3K抑制剂,L-NAME为一氧化氮合成酶( NOS)抑制剂。给予30min心肌局部缺血+3h再灌注后处死动物,检测各组大鼠心梗面积、心肌细胞凋亡比例、心肌组织中Caspase-3蛋白活性、Akt、eNOS水平及其磷酸化程度、NO水平等。原代培养大鼠乳鼠心肌细胞,给予模拟的缺血再灌注(SI/R),模拟缺血后,在模拟再灌注时分别给予正常DMEM培养液对照、U50,488H、U50,488H+Nor-BNI、U50,488H+Wortmannin、U50,488H+L-NA- ME和U50,488H+选择性Akt抑制剂处理。检测各组心肌细胞凋亡比例、心肌细胞中Caspase-3蛋白活性、Akt、eNOS水平及其磷酸化程度、培养液中NO水平等。结果再灌注结束后,与给予生理盐水组相比, U50,488H组的心梗面积、心肌细胞凋亡比例、心肌组织中Caspase-3蛋白活性明显下降,心肌中Akt、eNOS磷酸化水平及NO水平上升;而U50,488H+Nor-BNI组、U50,488H+Wortmannin组各项指标均与给予生理盐水组无显著差异。U50,488H+L-NAME组的Akt、eNOS磷酸化水平上升,与U50,488H组无明显差异,但心肌细胞凋亡比例及NO水平与生理盐水组无明显差异。模拟缺血再灌的心肌细胞中,与给予DMEM的对照组相比,U50,488H组的心肌细胞凋亡比例、心肌细胞中Caspase-3蛋白活性明显下降;心肌细胞中Akt、eNOS磷酸化水平及NO水平上升。U50,488H+Nor-BNI组、U50,488H+Wortmannin组、U50,488H+选择性Akt抑制剂组各项指标均与给予生理盐水组无显著差异。U50,488H+L-NAME组的Akt、eNOS磷酸化水平上升,与U50,488H组无明显差异,但心肌细胞凋亡比例及NO水平与生理盐水组无明显差异。结论(1)U50,488H可减少在体大鼠心脏局部心肌缺血再灌注损伤(MI/R)和原代培养的大鼠乳鼠心肌细胞模拟缺血再灌注损伤(SI/R)诱导的心肌细胞凋亡。(2) U50,488H可增加在体大鼠心脏局部心肌缺血再灌注损伤(MI/R)和原代培养的大鼠乳鼠心肌细胞模拟缺血再灌注损伤(SI/R)中心肌细胞Akt和eNOS的磷酸化,进而增加NO的产生,这一作用可能介导了U50,488H后处理的抗心肌细胞凋亡作用。(3)通过观察U50,488H对缺血再灌注心肌中Akt、eNOS磷酸化及NO含量的影响和PI3K、Akt、NO选择性抑制剂对U50,488H后处理抗凋亡作用的影响,证实U50,488H后处理的抗凋亡作用依赖于其激活PI3K-Akt-eNOS-NO信号通路的作用。

全文目录


缩略词表  5-8
中文摘要  8-12
英文摘要  12-15
前言  15-17
文献回顾  17-34
正文  34-52
  1. 材料  34-36
    1.1 实验动物  34
    1.2 实验主要仪器  34-35
    1.3 实验主要试剂  35-36
  2. 方法  36-43
    2.1 大鼠 MI/R 动物模型的建立  36-37
    2.2 实验分组  37
    2.3 检测指标及方法  37-42
      2.3.1 肌酸激酶（CK）测定  37
      2.3.2 心梗面积  37-38
      2.3.3 心肌组织及原代培养心肌细胞凋亡测定  38-39
      2.3.4 大鼠乳鼠原代心肌细胞培养  39-40
      2.3.5 模拟缺血/再灌注（SI/R）模型  40
      2.3.6 免疫印迹（Western blot）  40-42
    2.4 统计结果  42-43
  3. 结果  43-47
  4. 讨论  47-52
小结  52-53
参考文献  53-76
附录  76-84
个人简历  84-85
致谢  85

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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