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酒石酸美托洛尔脉冲控释片的研究

作　者: 郭彦亮
导　师: 王卫国
学　校: 河南工业大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 酒石酸美托洛尔 渗透泵 脉冲控释片 药动学
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


时辰药理学研究表明许多疾病（如心血管疾病、呼吸道疾病等）的发作都具有时辰节律性,采用时辰治疗可有效提高药物疗效,降低疾病发作率和死亡率。本研究以酒石酸美托洛尔（metoprolol tartrate,MT）为模型药物,依据渗透泵原理制备了MT脉冲控释片,并对其体内外释药行为进行了研究。本研究首先采用UV、HPLC、GC和LC-MS/MS的手段,建立了MT脉冲控释片的体内外分析方法,为本品的制剂学和beagle犬体内药动学研究提供了基础。其次,对片芯处方进行了单因素考察,并在此基础上进行了优化,优化后的双层片芯处方如下:含药层中每片含有MT 50mg、聚氧乙烯（WSR N750）73mg,聚氧乙烯（WSR N80）37mg ,硬脂酸镁1.5mg;助推层中每片含有聚氧乙烯（WSR303）80mg,氯化钠35mg,硬脂酸镁1.5mg,羟丙甲纤维素（K15M）10mg,氧化铁红1mg。对双层衣膜的处方进行了单因素考察,并在此基础上采用正交设计试验对衣膜处方进行了优化,优化后的衣膜处方为:隔离衣膜增重为片芯重量的20%,控释衣膜中CA与HPC的比例为5:1,控释衣膜增重为片芯重量的12%。经优化后MT脉冲控释片的体外释放时滞3.82h,释放速率为3.84mg/h,脉冲控释特征明显。体外释放行为考察结果显示:其体外释放行为不受介质pH值、转速和食物效应的影响。再次,采用喷膜法制备了游离态控释衣膜,采用扫描电镜法和拉伸试验分别对衣膜的外观形态和力学性能进行了研究,并在此基础上考察了本制剂的释药动力和释药机制。结果显示:所制备的MT控释片仍然是以渗透压为主要的释药动力和释放机制且控释衣膜机械性能良好,能够耐受体内胃肠道的机械破坏力。然后,采用两制剂、两周期的双交叉试验设计对所制备的MT脉冲控释片和市售普通片进行了beagle犬体内药动学考察。结果两制剂Tmax分别为10.2±1.8h和0.9±0.3h,Cmax分别为123.2±43.4ng/mL和833.9±116.4ng/mL,MRT0-t分别为13.9±0.9h和2.3±0.3h。结果表明所制备的MT脉冲控释片血药浓度较为平稳,时滞约为4h,脉冲释药特征明显,能够较好的符合心血管疾病的发病规律。最后,利用Wagner-Nelson公式建立了体内外相关性,结果显示所制备的MT脉冲控释片体内外相关性良好,能够用体外释放行为预测体内释药特征。

全文目录


摘要  4-5
ABSTRACT  5-10
第一章 前言  10-20
  1.1 心脑血管疾病与模型药物的概况  10-14
    1.1.1 心脑血管疾病  10-12
    1.1.2 酒石酸美托洛尔  12-14
  1.2 脉冲释药系统与渗透泵脉冲控释制剂  14-18
    1.2.1 脉冲释药系统的概况  14-15
    1.2.2 渗透泵脉冲释药系统  15-18
  1.3 研究目的和意义  18-19
  1.4 研究的主要内容  19-20
第二章 实验材料与方法  20-41
  2.1 实验材料和仪器  20
    2.1.1 实验材料  20
    2.1.2 仪器  20
  2.2 实验方法  20-41
    2.2.1 体外释放度测定方法的建立  20-22
    2.2.2 含量及有关物质测定方法的建立  22-24
    2.2.3 丙酮残留分析方法的建立  24-26
    2.2.4 体内分析方法的建立  26-28
    2.2.5 表观油水分配系数的测定  28-29
    2.2.6 溶解度的测定  29
    2.2.7 酒石酸美托洛尔脉冲控释片的制备方法  29-31
    2.2.8 双层片芯处方的确定  31-34
    2.2.9 衣膜处方的确定  34-35
    2.2.10 批间重现性考察  35
    2.2.11 体外释放行为的评价  35-36
    2.2.12 稳定性初步考察  36-37
    2.2.13 控释衣膜的评价及释药机制的考察  37-38
    2.2.14 酒石酸美托洛尔脉冲控释片beagle犬体内药动学研究  38-41
第三章 结果与讨论  41-77
  3.1 体外释放度测定方法的建立  41-43
    3.1.1 分析波长的选择  41
    3.1.2 标准曲线的制备  41-42
    3.1.3 回收率试验  42
    3.1.4 精密度试验  42-43
    3.1.5 溶液稳定性试验  43
  3.2 含量测定及有关物质测定方法的建立  43-46
    3.2.1 辅料干扰试验  43-44
    3.2.2 专属性试验  44
    3.2.3 标准曲线的制备  44-45
    3.2.4 回收率试验  45
    3.2.5 精密度试验  45-46
    3.2.6 定量限及检测限  46
    3.2.7 溶液稳定性  46
  3.3 丙酮残留分析方法的建立  46-49
    3.3.1 专属性试验  46-47
    3.3.2 标准曲线的制备  47-48
    3.3.3 回收率试验  48
    3.3.4 重现性试验  48
    3.3.5 定量限及检测限  48-49
  3.4 体内分析方法的建立  49-51
    3.4.1 样品处理方法  49
    3.4.2 专属性考察  49-50
    3.4.3 线性试验  50
    3.4.4 提取回收率和方法回收率试验  50-51
    3.4.5 精密度试验  51
    3.4.6 定量限和检测限  51
  3.5 表观油水分配系数的测定  51
  3.6 溶解度的测定  51-52
  3.7 双层片芯的处方确定  52-58
    3.7.1 含药层中PEO N750和PEO N80的比例对释放行为的影响  52-53
    3.7.2 含药层聚合物的用量对释放行为的影响  53
    3.7.3 助推层中不同渗透压促进剂对释放行为的影响  53-54
    3.7.4 助推层中氯化钠的用量对释放行为的影响  54-55
    3.7.5 助推层中聚合物的用量对释放行为的影响  55-56
    3.7.6 片芯处方的优化  56-57
    3.7.7 优化处方的验证  57-58
  3.8 衣膜的确定  58-64
    3.8.1 隔离衣材料对释放行为的影响  58
    3.8.2 隔离衣增重对释放行为的影响  58-60
    3.8.3 控释衣膜中致孔剂的种类对脉冲控释片体外释放行为的影响  60
    3.8.4 控释衣膜中致孔剂的用量对释放行为的影响  60-61
    3.8.5 控释衣膜增重对释放行为的影响  61-62
    3.8.6 衣膜处方的优化  62-64
    3.8.7 优化处方的验证  64
  3.9 重现性考察  64-65
  3.10 体外释放行为的评价  65-67
    3.10.1 不同pH释放介质中释放行为的考察  65-66
    3.10.2 模拟食物效应对控释片释放行为影响的考察  66
    3.10.3 不同搅拌转速对释放行为的影响  66-67
  3.11 初期稳定性考察  67-69
    3.11.1 影响因素试验  67-68
    3.11.2 加速试验  68-69
  3.12 控释衣膜的评价及释药机制的考察  69-73
    3.12.1 游离衣膜的制备  69-70
    3.12.2 游离膜表面形态的电镜观察  70
    3.12.3 游离膜机械性能的研究  70-71
    3.12.4 释药机制的考察  71-73
  3.13 酒石酸美托洛尔脉冲控释片beagle犬体内药动学研究  73-77
    3.13.1 血药浓度的测定  73-74
    3.13.2 药动学参数的计算  74-75
    3.13.3 体内外相关性的评价  75-77
第四章 结论  77-78
参考文献  78-81
致谢  81-82
个人简历  82

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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