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ErbB4配体对阿霉素诱导的扩张型心肌病大鼠心功能和心肌凋亡的影响及机制探讨

作　者: 刘启亮
导　师: 宋耀明
学　校: 第三军医大学
专　业: 内科学
关键词: ErbB4受体蛋白 neuregulin-1β 扩张型心肌病 CHF 细胞凋亡
分类号: R542.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

扩张型心肌病(Dilated Cardiomyopathy, DCM)系一综合征,以一侧或者双侧心室扩大及收缩功能受损为特征。临床主要表现为进行性的充血性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞和猝死。其病因和发病机制至今尚不十分清楚,仅确认一些因素在发病中起重要作用,如病毒感染、免疫机制以及遗传因素等。心力衰竭时neuregulin/ErbB信号系统是受损的,并且外源性NRG-1有心脏保护作用,我们推测用外源性NRG-1治疗扩张型心肌病动物,可能会改善心脏功能。Neuregulin可以作为有前途的治疗方法,从全新角度治疗扩张型心肌病心力衰竭。目的:观察ErbB4配体neuregulin-1β对阿霉素诱导的扩张型心肌病(DCM)大鼠心功能和心肌凋亡方面的影响,并探讨可能机制。方法: (1)DCM大鼠模型的建立和ErbB4配体neuregulin-1β对扩张型心肌病功能及组织形态学的影响: SD大鼠随机分为三组:正常对照组(n=10),扩张型心肌病组(DCM模型组,n=10),扩张型心肌病+ neuregulin-1β组(NRG治疗组,n=10)。采用阿霉素尾静脉注射(2mg/kg.8w)的方法建立DCM模型,在心衰模型建立后给予neuregulin-1β(10μg/kg.d)尾静脉注射连续5天。实验第12周采用超声心动图检测各组左室舒张末径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)等参数,血流动力学检测左室内压最大上升、下降速率(±dp/dtmax)等指标,并行HE, masson染色观察病理学改变及测定胶原容积百分比(CVF),免疫组化方法观察ErbB4蛋白表达情况。(2)放射免疫法测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血浆ET-1和ELISA法测血清BNP表达水平。TUNEL法观察心肌细胞凋亡情况,westernblot法测定心肌细胞bax、bcl-2蛋白表达水平。结果:1.与正常大鼠对比,DCM组大鼠LVEDD, LVESD均显著增加(P<0.05),LVEF较正常对照组显著降低;而NRG治疗组LVEDD, LVESD均较同病程的DCM组显著降低(P<0.05) ,LVEF较DCM组显著增加(P<0.05)。与正常大鼠对比,DCM大鼠心肌CVF明显升高(P<0.05),心肌组织HE染色显示,正常对照组心肌细胞形态正常,胞浆纹理清晰;模型组呈现灶状变性坏死,心肌细胞明显肿胀、间隙增宽、心肌纤维局限性断裂,心内膜中胶原和弹性纤维增生,局灶性心肌被纤维组织所替代,部分心肌细胞肌浆凝聚、细胞核固缩、变形或消失、脂肪变性,胞浆内有空泡形成及淋巴细胞的浸润和成纤维细胞的增生,毛细血管扩张增生;NRG组较DCM组有显著改善。正常大鼠心肌细胞胞膜与胞质内均有较多ErbB4表达(棕色颗粒),排列较规则,DCM组表达明显减少,且分布不均,经NRG治疗后,ErbB4表达明显增加,分布排列情况好转。2. DCM组TNF-α, ET-1和BNP分别为(20.58±2.55)fmol/ml, (88.33±2.25)pg/ml和(45.41±2.38)pg/ml,均显著高于正常对照组0、(43.51±3.20)pg/ml和(15.32±1.48)pg/ml (均P<0.05);而NRG治疗组,TNF-α、ET-1和BNP分别为(12.70±1.15)fmol/ml, (59.20±2.12)pg/ml和(30.87±1.81)pg/ml,均显著低于DCM模型组(均P<0.05)。正常对照组心肌偶可见散在TUNEL阳性细胞,DCM组与NRG治疗组均出现TUNEL阳性细胞,分别为(1.0±0.32)%,(20.80±2.48)%,(10.80±1.78)%,NRG组显著低于DCM组。Western blot检测结果显示: bax蛋白在DCM组和NRG组的表达均高于正常对照组( P < 0.05),NRG组较DCM组表达较低(P<0.05)。bcl-2在NRG组的表达高于DCM组( P<0.05)。结论:ErbB4配体neuregulin-1β能显著改善扩心病大鼠心功能。其机制可能与部分逆转扩心病大鼠心肌损伤,提高ErbB4表达水平,抑制心衰因子表达和减少心肌细胞凋亡有关。

全文目录

缩略语表  4-5
英文摘要  5-7
中文摘要  7-9
论文正文 E1684 配体对阿霉素诱导的扩张型心肌病大鼠心功能和心肌凋亡的影响及机制探讨  9-48
  前言  9-13
  实验一、DCM 大鼠模型的建立及E1684 配体对其心功能和组织形态的影响  13-23
    材料  13-14
    方法  14-17
    结果  17-19
    讨论  19-22
    结论  22-23
  实验二、E1684 配体对DCM 大鼠心衰因子及心肌细胞凋亡的影响  23-36
    材料  23-24
    实验方法  24-29
    结果  29-32
    讨论  32-35
    结论  35-36
  全文小结  36-37
  致谢  37-38
  附图  38-43
  参考文献  43-48
文献综述 ErbBs及其配体在心血管中的作用  48-54
  参考文献  52-54
学习期间发表的与学位论文相关的主要学术论文  54

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