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磷酸化丝裂原蛋白活化激酶P38、肿瘤坏死因子-α、核因子-κBp65与妊娠期高血压疾病关系的研究

作　者: 郭辉
导　师: 尹洁
学　校: 河北医科大学
专　业: 妇产科学
关键词: 丝裂原蛋白活化激酶p38 肿瘤坏死因子核转录因子娠期高血压疾病子痫前期
分类号: R714.246
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的:妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病,是导致孕产妇及围产儿死亡率升高的主要原因之一,迄今明确的发病机制尚未完全阐明。目前一般认为与血管内皮细胞受损、异常滋养层细胞侵入子宫肌层、免疫失调或免疫不匹配等因素密切相关。其中血管内皮细胞损伤是妊娠期高血压疾病病理变化的中心环节。磷酸化丝裂原蛋白活化激酶p38(phosphorylated p38 mitogen-activated protein kinasep,P-p38MAPK)在调控细胞因子产生中起着“分子开关”的作用,其介导中性粒细胞的炎症反应从而造成血管内皮的损伤,影响蛋白合成、细胞表面受体表达、细胞骨架重构,最终导致细胞的炎症、分化和凋亡及多种细胞反应。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)是一种重要的炎症介质和免疫调节因子,具有广泛的生物学活性,参与了体内许多疾病的病理生理过程。核因子-κB (nuclear factor-kappaB,NF-κB)是1986年发现的转录因子,包括NF-κB/P65及NF-κB/P50,在机体的免疫应答、炎症反应及细胞生长发育、凋亡等多种生理、病理过程中发挥重要作用。本文旨在通过研究P-p38MAPK、TNF-α、NF-κBp65在病例-对照组胎盘组织中的表达情况及其相关性,探讨其在妊娠期高血压疾病发病中的作用,并为临床治疗提供实验性理论依据。方法:1选择2007年9月-2009年9月晚孕期正常孕妇、子痫前期轻度、子痫前期重度患者作为对照组和研究组(三组均除外患有其他疾病的孕妇)。临产前行剖宫产术或经阴道顺娩的晚孕期正常组孕妇30例,子痫前期轻度组35例,子痫前期重度组35例。胎盘娩出后30分钟内取胎盘母面中央绒毛组织块约l×l×lcm,避开钙化区及坏死区,留取胎盘组织。生理盐水充分清洗,10%中性福尔马林溶液固定24小时以上,常规石蜡包埋,4um连续切片。2应用免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)S-P法检测胎盘组织中P-p38MAPK、TNF-α、NF-κBp65的表达强度,根据细胞内染色强度和阳性细胞数分级。3应用SPSS13.0进行统计学分析,临床一般资料为计量资料采用单因素方差分析;计数资料采用Kruskal-wallis H检验,Wilcoxon秩和检验及Fisher’s精确概率计算;两变量间的相关分析用Spearman等级相关分析。采用双侧检验,以P≤0.05为差异在统计学上有显著性意义,P≤0.01为差异在统计学上有非常显著性意义。结果:1临床一般资料比较:各组间年龄、孕周的差异均无统计学意义(P>0.05)。2 P-p38MAPK的表达2.1 P-p38MAPK蛋白阳性染色主要位于细胞核,同时细胞质也有表达,胎盘绒毛滋养细胞(尤其为合体滋养细胞)及毛细血管内皮细胞可见P-p38MAPK棕黄色阳性颗粒。依据前述评分标准,将细胞着色分别分为(-~+++)四个等级。P-p38MAPK在子痫前期轻度组及子痫前期重度组胎盘中表达的阳性率分别为80%和94.29%,高于其在对照组中表达的阳性率30%,统计学上两者有显著性差异(P=0.000<0.05, P=0.000<0.05)。2.2 P-p38MAPK在对照组,子痫前期轻度组及子痫前期重度组三组间均有不同程度的表达,但表达强度不同,三者相比具有显著性差异(p=0.000<0.05)。妊娠期高血压疾病组胎盘中P-p38MAPK的表达较对照组明显升高,进一步两两比较:子痫前期轻度组P-p38MAPK的表达较对照组明显升高(P=0.000<0.05) ;子痫前期重度组较对照组明显升高(p=0.000<0.05)。且随疾病加重,P-p38MAPK的表达逐渐增加:子痫前期重度组P-p38MAPK的表达较子痫前期轻度组增加(p=0.021<0.05)。3 TNF-α的表达3.1 TNF-α主要表达于胞浆和胞膜,胎盘合体滋养细胞内可见TNF-α棕黄色阳性颗粒,其次还可见于蜕膜细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞和绒毛间质细胞等。TNF-α在子痫前期轻度组胎盘中表达的阳性率为82.86%,在子痫前期重度组胎盘中表达的阳性率为97.14%,二者均高于其在对照组中表达的阳性率56.67%,统计学上两者有显著性差异(p=0.029<0.05, p=0.000<0.05)。3.2 TNF-α在对照组,子痫前期轻度组及子痫前期重度组三组间均有不同程度的表达,但其表达强度互不相同,三者相比具有显著性差异(p=0.000<0.05)。妊娠期高血压疾病组胎盘中TNF-α的表达较对照组明显升高,进一步两两比较:子痫前期轻度组TNF-α的表达较对照组明显升高(p=0.002<0.05);子痫前期重度组较对照组明显升高(p=0.000<0.05)。且随疾病加重, TNF-α的表达逐渐增加:子痫前期重度组TNF-α的表达较子痫前期轻度组增加(p=0.037<0.05)。4 NF-κBp65的表达4.1 NF-κBp65在胎盘的合体滋养细胞、血管内皮的细胞浆和细胞核中可见NF-κBp65棕黄色阳性颗粒,阳性染色主要位于细胞核。NF-κBp65在子痫前期轻度组胎盘中表达的阳性率为80%。NF-κBp65在子痫前期重度组胎盘中表达的阳性率约为100%,二者均高于其在对照组中表达的阳性率33.33%,统计学上两者有显著性差异(p=0.000<0.05, p=0.000<0.05)。4.2 NF-κBp65在对照组,子痫前期轻度组及子痫前期重度组三组间均有不同程度的表达,三者相比具有显著性差异(p=0.000<0.05)。妊娠期高血压疾病组胎盘中NF-κBp65的表达较对照组明显升高,进一步两两比较:子痫前期轻度组NF-κBp65的表达较对照组明显升高(p=0.000<0.05);子痫前期重度组NF-κBp65的表达较对照组明显升高(p=0.000<0.05)。且随疾病加重, NF-κBp65的表达逐渐增加:子痫前期重度组NF-κBp65的表达较子痫前期轻度组增加(p=0.019<0.05)。5 P-p38MAPK、TNF-α、NF-κBp65三者间的激活程度两两互成正相关(p<0.05)。结论:1 P-p38MAPK、TNF-α、NF-κBp65蛋白在正常妊娠对照组,子痫前期轻度组及子痫前期重度组均有不同程度的表达。2 P-p38MAPK、TNF-α、NF-κBp65在对照组,子痫前期轻度组及子痫前期重度组的表达程度不同,随妊娠期高血压疾病病情进展,三者的表达分别逐渐升高,可能为该病发病的重要原因3病理性妊娠患者的胎盘中大量的TNF-α表达,激活p38MAPK,从而形成P-p38MAPK信号通路,调控多种细胞反应,并刺激更多的炎性因子释放加重血管内皮损伤,并和作为炎症介质和免疫调节因子NF-κBp65共同参与妊娠期高血压疾病发生及胎盘的病理改变。4 P-p38MAPK、TNF-α、NF-κBp65两两成正相关,三者紧密联系,相互影响,共同在妊娠期高血压疾病中发挥作用。因此从分子生物学水平上的进一步研究,有望揭示妊娠期高血压疾病的确切机制,从而为该病的早期预防、早期治疗提供有力的理论依据。

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中文摘要  4-8
英文摘要  8-13
研究论文磷酸化丝裂原蛋白活化激酶 P38 、肿瘤坏死因子-α、核因子-κBp65 与妊娠期高血压疾病关系的研究进展  13-43
  前言  13
  材料与方法  13-17
  结果  17-21
  附图  21-28
  附表  28-31
  讨论  31-37
  结论  37
  参考文献  37-43
综述  43-56
  磷酸化丝裂原蛋白活化激酶P38 、肿瘤坏死因子-α、核因子- κB 在妊娠期高血压疾病发病机制中的研究进展  43-50
  参考文献  50-56
致谢  56-57
个人简历  57

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