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盐酸氨溴索渗透泵控释制剂的研制

作　者: 赵锋
导　师: 曹德英；杜青
学　校: 河北医科大学
专　业: 药剂学
关键词: 盐酸氨溴索双层渗透泵控释片渗透泵胶囊正交试验星点效应面优化法药物动力学
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的:盐酸氨溴索,又名沐舒坦(ambzoxol),系粘液调节剂,对呼吸系统有保护作用,为治疗哮喘的一线用药。目前,该药在国内、外只有缓释片剂上市,没有渗透泵控释剂上市。为了增加药物治疗的稳定性,减少“峰谷”现象,降低毒副作用,提高疗效,减少给药次数,同时避免药物对胃肠道的刺激性,本研究采用渗透泵技术,研制出盐酸氨溴索的渗透泵双层控释片及胶囊。方法:本研究以盐酸氨溴索为模型药物,在药物及辅料性质的基础上,制备盐酸氨溴索渗透泵双层控释片及胶囊。(1)盐酸氨溴索双层渗透泵控释片的制备:将盐酸氨溴索、渗透活性物质、助悬剂、稀释剂、润滑剂混合,以无水乙醇为润湿剂,通过制软材、制粒、整粒等工序制备含药层颗粒;同法,混合膨胀剂、渗透活性物质、润滑剂、色素,制备助推层颗粒。将以上两种颗粒压成双层片(直径9 cm)。分别对包衣液组成及包衣工艺进行研究,筛选出最佳包衣液及包衣工艺,制备出渗透泵控释片。(2)盐酸氨溴索渗透泵胶囊的制备:将盐酸氨溴索、渗透活性物质、助悬剂、稀释剂混合,以无水乙醇为粘合剂,经制粒、整粒、装胶囊,后包衣、打孔,制备出盐酸氨溴索的渗透泵胶囊。对自制片、自制胶囊的渗透活性物质、助悬剂、稀释剂、增塑剂用量、膜厚度、片重、释药小孔、释放介质、转速等因素进行考察,评价药物释药行为。(1)自制片:通过单因素考察,以助悬剂、渗透物质、增塑剂的用量和膜的厚度作为考察因素,进行四因素三水平的正交实验设计。以极差分析法对正交实验结果进行分析,筛选出最佳片芯处方和制备工艺。对最优处方的释放度曲线与零级释放方程进行拟合。(2)自制胶囊:通过单因素考察,以渗透物质、增塑剂的用量和膜的厚度作为考察因素,进行三因素三水平的星点效应面设计,筛选出最佳胶囊处方。对自制片及自制胶囊进行质量控制研究,考察性状、回收率、精密度、含量测定、释放度、稳定性等一系列制剂检查项目。含量测定条件为:色谱柱:Kromasil C18 (250 mm×4.6 mm,5μm);流动相:0.01 mol/L磷酸氢二铵(磷酸调至pH 7.0)-乙腈(50︰50);流速:1.0 ml/min;柱温:30℃;检测波长:244 nm;进样量:20μl。采用HPLC法测定Beagle犬体内的血药浓度。对自制片、自制胶囊与市售盐酸氨溴索缓释胶囊进行三制剂三周期二重(3×3)拉丁方交叉试验设计,对相对生物利用度和生物等效性及药物动力学进行研究。结果:(1)确定了最佳处方。a)自制片:根据单因素考察和正交实验,确定最佳处方。含药层,盐酸氨溴索75 mg、葡萄糖30 mg、PEO(200,000)80 mg、无水乙醇(适量)、可溶性淀粉45mg、硬脂酸镁0.16 mg。助推层,PEO(5,000,000)60 mg、NaCl 10 mg、HPMC(k4M)10 mg、PVP 7 mg、柠檬黄(微量)。b)自制胶囊:通过单因素考察和星点效应面设计,确定最佳处方。盐酸氨溴索37.5 mg、葡萄糖50.5 mg、PEO(Mw, 200,000)40 mg、可溶性淀粉37 mg、无水乙醇(适量)。(2)确定了最佳包衣液。a)自制片:醋酸纤维素6 g、PEG-1000 0.54 g、邻苯二甲酸二乙酯0.6 g、丙酮200 ml,包衣增重9%。b)自制胶囊:醋酸纤维素6 g、PEG-1000 0.7 g、邻苯二甲酸二乙酯0.6 g、丙酮200 ml,包衣增重4.4%。(3)确定了最佳包衣工艺。包衣温度35- 40℃、喷雾压强0.15 kg/cm2、包衣锅转速45 rpm、包衣液流速1.5 ml/min,包衣后40℃干燥12 h。(4)确定了最佳打孔方法。a)自制片:在含药层上中央打直径0.8 mm的孔。b)自制胶囊:在胶囊两端各打直径0.6 mm的孔。(5)采用紫外分光光度法对盐酸氨溴索进行了体外释药测定方法,确定了检测波长为307 nm。辅料在此波长下,对药物无干扰。盐酸氨溴索浓度(C)在10 ~ 135μg/ml范围内与吸光度(A)有良好的线性关系,回归方程为A =0.0075C + 0.0035,相关系数为r = 0.9999,回收率为99.92%,精密度RSD为0.93%。结果表明,此分析方法符合中国药典规定,能准确测定盐酸氨溴索渗透泵片的释药量。将释放度曲线以零级释放方程进行拟合(双层片r= 0.9921;胶囊r= 0.9944)。结果表明,符合零级释放要求。(6)采用HPLC法对盐酸氨溴索进行含量测定,检测波长为307 nm,线性回归方程为A= 27.037C+ 10.514(r= 0.9923),浓度(C)在15 ~ 150μg/ml范围内与峰面积(A)有良好的线性关系。日间精密度RSD为1.19 ~ 1.29%,日内精密度RSD为0.79 ~ 1.12%,回收率为98.59 ~ 100.13%。(7)在高温(60℃)、强光照射(4500Lx)条件下,盐酸氨溴索渗透泵双层片、胶囊的性状、含量及释放度均无显著性变化,表明两制剂对热和光均稳定。高湿实验中,在RH 92.5%条件下,吸湿现象严重,两制剂出现了膨胀和药物外渗现象;在RH 75%条件下,两制剂的性状、含量及释放度基本无变化。加速实验表明,两制剂的性状、含量及释放度基本无变化。(8)药物动力学研究,各参数如下:自制片:AUC0→∞=7799±1.8,Tmax(h)=7.466±0.28,Cmax(ng/ml)=414.7±0.18。自制胶囊:AUC0→∞=7581±0.40,Tmax(h)=6.8712±0.30,Cmax(ng/ml) = 479.33±0.81。市售胶囊:AUC0→∞=7390±0.32,Tmax(h)=3.920±0.41,Cmax(ng/ml) = 517.97±0.35。经统计检验,结果如下:与市售缓释胶囊相比,自制片剂的达峰时间相当、峰浓度降低,以AUC0→∞为指标,两制剂生物等效;以Cmax为指标,两制剂生物等效。与市售缓释胶囊相比,自制胶囊的达峰时间相当、峰浓度相当,以AUC0→∞为指标,两制剂生物等效;以Cmax为指标,两制剂生物等效。结论:盐酸氨溴索双层渗透泵控释片及渗透泵胶囊具有显著的控释制剂的释药特征,符合零级释放动力学模型,重现性良好。在光照、高温、加速试验中均有良好的稳定性。体内药动学实验证明,两制剂渗透泵控释片达峰时间比市售制剂长,并与市售制剂达到生物等效,达到了预期效果。

全文目录

中文摘要  5-8
英文摘要  8-13
研究论文盐酸氨溴索渗透泵控释制剂的研制  13-113
  引言  13-14
  第一部分盐酸氨溴索渗透泵双层控释片的制备  14-54
    前言  14-15
    材料与方法  15-24
    结果  24-29
    附图  29-43
    附表  43-50
    讨论  50-52
    小结  52
    参考文献  52-54
  第二部分渗透泵胶囊的研制  54-75
    前言  54-55
    材料与方法  55-58
    结果  58-61
    附图  61-70
    附表  70-73
    讨论  73
    小结  73-74
    参考文献  74-75
  第三部分盐酸氨溴索双层渗透泵控释片及渗透泵胶囊的质量研究  75-93
    前言  75
    材料与方法  75-79
    结果  79-81
    附图  81-89
    附表  89-91
    讨论  91
    小结  91-92
    参考文献  92-93
  第四部分盐酸氨溴索双层渗透泵控释片及胶囊 Beagle 犬体内药动学研究  93-112
    前言  93
    材料与方法  93-97
    结果  97-100
    附图  100-104
    附表  104-109
    讨论  109-110
    小结  110-111
    参考文献  111-112
  结论  112-113
综述难溶性药物双层渗透泵控释片的研究进展  113-120
致谢  120-121
个人简历  121-122

盐酸氨溴索渗透泵控释制剂的研制

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