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二茂铁羧酸、醇、酯的合成及细胞毒活性研究

作　者: 汪兰香
导　师: 向建南
学　校: 湖南大学
专　业: 有机化学
关键词: 二茂铁衍生物二茂铁羧酸、醇、酯合成 Suzuki偶联反应细胞毒活性构效关系
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 62次
引　用: 1次
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内容摘要

二茂铁及其衍生物均具有较强的抗癌活性,目前已被广泛地应用于药物合成及临床应用上。本文主要研究碳链对二茂铁活性的影响,并对其构效关系进行了分析。基于此,本文包括如下三方面的内容：1.为了进行结构与性质的研究,首先需要合成一系列的二茂铁羧酸(1a～6a)、醇酚类(1b～8b)、酯(1c～8c)。(1)在合成过程中,鉴于传统的Suzuki反应存在的弊端和不足,通过改进Suzuki反应,以较高的收率合成了二种二茂铁醇6b和7b,该方法的中间产物二茂铁硼酸极易制得,操作简便且毒性小,因此Suzuki反应是一种将二茂铁基引入其它物质的非常便捷的新型方法。(2)通过Mitsunobu反应合成了二茂铁基异维A酸酯(1c～8c)八种产物。Mitsunobu反应既继承了DCC/DMAP法反应条件温和、构型保持的优点,又克服了反应需时长,副产物多,产物难以分离的缺点。2.通过比较三种主要的测试体外细胞毒活性的方法,MTT法以其快速简便,不需要特殊检测仪器、无放射性同位素、灵敏度高、经济的特点而得到本文作者的采用。并将所合成的二茂铁羧酸(1a～6a)、醇(1b～5b)、酯(1c～8c),采用MTT法测试它们及异维A酸共20种对肺癌细胞(A549)、肝癌细胞(BEL7404)和舌癌细胞(Tca)的细胞毒活性。结果显示：二茂铁羧酸、醇、酯均有抗癌活性且有一定的规律性。3.根据所测得的毒活性数据,对二茂铁羧酸、醇、酯的构效关系进行了分析和探讨。(1)同类化合物由于其取代基及取代位置的不同而导致其生物活性完全不同。(2)二茂铁羧酸、醇,异维A酸及其酯对癌细胞都有一定的抗癌活性,其中碳链的长短、芳环、羰基、电子效应、基团的亲水疏水性、空间效应都对抗癌活性有一定的影响。(3)不同类化合物体现出了不一样的抗癌活性：二茂铁羧酸优于二茂铁醇优于二茂铁异维A酸及酯。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-10
第1章绪论  10-18
  1.1 二茂铁及衍生物  10-13
    1.1.1 二茂铁的发现历程  10
    1.1.2 二茂铁的结构探索历程  10-11
    1.1.3 二茂铁的性质  11
    1.1.4 二茂铁及其衍生物在医学领域的应用  11-12
    1.1.5 修饰后的二茂铁衍生物具有某种特殊生物活性  12-13
  1.2 类维生素A衍生物  13-17
    1.2.1 异维A酸类药物在癌症方面的应用  15-16
    1.2.2 异维A酸类药物的毒副作用  16-17
  1.3 本课题目的及内容  17-18
    1.3.1 二茂铁羧酸与醇的合成及其抗癌活性研究  17
    1.3.2 新型异维A酸二茂铁基酯类衍生物的合成及其抗癌活性研究  17-18
第2章二茂铁羧衍生物的合成  18-41
  2.1 文献回顾  18-31
    2.1.1 Suzuki交叉偶联反应  18-27
      2.1.1.1 Suzuki交叉偶联反应的机理  18-19
      2.1.1.2 Suzuki交叉偶联反应的应用  19-21
      2.1.1.3 单取代芳基二茂铁衍生物的化学性质  21-27
    2.1.2 Mitsunobu反应  27-31
  2.2 本章研究内容  31
  2.2 实验部分  31-38
    2.3.1 合成方法  31-32
    2.3.2 目标化合物的合成路线  32-33
    2.3.3 实验步骤  33-38
      2.3.3.1 二茂铁甲酸1a的合成  33
      2.3.3.2 二茂铁羧酸2a-6a的合成  33
      2.3.3.3 二茂铁甲醇1b的合成  33-34
      2.3.3.4 二茂铁醇2b-5b的合成  34
      2.3.3.5 对二茂铁苯酚6b的合成  34
      2.3.3.6 邻二茂铁苯甲醇7b的合成  34-35
      2.3.3.7 二茂铁异维A酸酯1c-8c的合成  35
      2.3.3.8 目标化合物物理常数及光谱数据  35-38
  2.4 结果与讨论  38-40
    2.4.1 NaBH4-I2体系还原二茂铁羧酸  38
    2.4.2 通过改进Suzuki偶联反应制备含羟基的芳基二茂铁衍生物7b  38
    2.4.3 反应操作环境讨论  38-39
    2.4.4 异维A酸二茂铁基酯类衍生物合成方法的优化讨论  39-40
  2.5 本章工作小结  40-41
第3章二茂铁衍生物的毒活性测试  41-47
  3.1 文献回顾  41-43
    3.1.1 常见的三种体外药敏试验  41-42
    3.1.2 MTT法  42-43
  3.2 本章的研究内容  43
  3.3 生测实验部分  43-46
    3.3.1 生测方法  43-44
    3.3.2 生测结果  44-46
  3.3 结果与讨论  46
    3.3.1 体外药敏试验方法的选取  46
    3.3.2 MTT法进行体外肿瘤药敏实验的注意事项  46
  3.4 本章小结  46-47
第4章二茂铁衍生物的构效关系分析  47-53
  4.1 研究背景  47
  4.2 本章研究内容  47
  4.3 结果与分析  47-52
    4.3.1 二茂铁羧酸1a-6a  47-48
    4.3.2 二茂铁醇1b-5b  48-49
    4.3.3 二茂铁基异维A酸酯1c-8c  49-50
    4.3.4 二茂铁衍生物1a-6a,1b-5b,1c-8c比较  50-52
  4.4 本章小结  52-53
结论与展望  53-55
参考文献  55-62
附录A 攻读学位期间所发表的学术论文  62-63
致谢  63

二茂铁羧酸、醇、酯的合成及细胞毒活性研究

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