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注射用双参粉针的研究

作　者: 杨小宁
导　师: 唐星
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 注射用双参粉针制备工艺质量控制指纹图谱血浆蛋白结合率药物动力学
分类号: R283
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

本课题参照部颁标准中复方丹参注射液和民间传统方剂双龙汤及诸多相关文献，将丹参与西洋参配伍，对两味中药分别进行提取及纯化精制，制备成注射级中间体干燥品；以制得的中间体为原料，筛选出合适的处方和冷冻干燥工艺；制备注射用双参粉针并建立了质量控制方法；建立丹参药材及其中间体和制剂的指纹图谱，从而有效控制产品质量；考察注射用双参粉针中各成分血浆蛋白结合率及体內药动学，以保证临床用药的安全。首先，采用薄层色谱、高效液相色谱对丹参和西洋参药材及中间体的有效成分和含量进行了鉴别和考察，并建立了相应的指标成分分析方法。针对注射剂要求及工业化生产规模，采用单因素考察及正交设计试验，以各自有效成分的转移率为指标，对丹参药材进行提取及纯化工艺筛选与优化，对西洋参提取物已有精制纯化工艺进行了中试，确定了各注射级中间体的制备工艺。以丹参总酚酸中丹酚酸B、迷迭香酸、丹参素和原儿茶醛的转移率为指标，制备注射用丹参总酚酸，制备过程中总转移率为58.56％；以西洋参二醇组皂苷（Rd、Rc、Rb₃、Rb₂、Rb₁、Rg₃、Rg₁、Rg₂、Re）及pF₁₁的转移率为指标，制备注射用西洋参二醇组皂苷，制备过程中其总转移率为61.6％。运用HPLC法对注射用丹参总酚酸中间体各单体成分进行含量测定，规定丹参酚酸B、迷迭香酸、丹参素和原儿茶醛的含量总计不低于50％；运用HPLC-ELSD法对注射用西洋参二醇组皂苷中间体的各单体皂苷同时进行含量测定，规定西洋参二醇组皂苷（Rd、Rc、Rb₃、Rb₂、Rb₁、Rg₃、Rg₁、Rg₂、Re）及pF₁₁的含量总计不低于89％。以外观、含水量和复溶性为指标，优化冻干制剂处方，确立了甘露醇200mg／瓶作为支撑剂的处方及冻干工艺。配伍试验研究表明本品和生理盐水注射液，5.0％葡萄糖注射液配伍相容性良好（12h）。对注射用双参粉针进行质量研究，结果表明产品符合中药注射用无菌制品的质量要求，并建立专属性质量控制方法，以有效控制产品质量，保证临床用药的安全。分别运用HPLC法测定丹参酚酸的含量、运用HPLC-ELSD法测定各西洋参单体皂苷的含量：规定本品每瓶含丹参酚酸B不低于100.0mg，迷迭香酸不低于49.0mg，丹参素不低于4.5mg，原儿茶醛不低于5.0mg；西洋参二醇组皂苷（Rd、RC、Rb₃、Rb₂、Rb₁、Rg₃、Rg₁、Rg₂、Re）及PF₁₁总计不低于50.0mg。建立了丹参药材、中间体和制剂的指纹图谱。结果表明，药材及其中间体和制剂中指纹图谱方法学考察符合要求，10批药材及其中间体和制剂间相对保留时间、非共有峰峰面积、共有指纹峰峰面积比值等各项指标均在规定范围以內，药材及其中间体和制剂间指纹图谱相关性良好。对丹参总酚酸中间体和双参粉针中的丹参总酚酸的血浆蛋白结合率进行体外研究，结果表明，西洋参二醇组皂苷可以增加丹参总酚酸的血浆蛋白结合率，其中人血浆中的变化最不明显，丹酚酸B和迷迭香酸的结合率提高约2％，丹参素提高约5％，原儿茶醛提高约15％；低剂量的蛋白结合变化更明显；丹酚酸B在高剂量时出现蛋白结合饱和现象。对丹参总酚酸中间体和双参粉针中的丹参总酚酸的大鼠体内药物动力学进行了考察，结果表明双参粉针中丹参总酚酸的药代动力学与丹参总酚酸中间体有明显不同。四种丹参酚酸的消除半衰期明显延长，丹酚酸B的T_1／2（β）延长18h，迷迭香酸的T_1／2（β）延长10h，丹参素和原儿茶醛都发生了隔室模型的改变，AUC与MRT均有所提高，血药浓度在很长一段时间内保持稳定。

注射用双参粉针的研究

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