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抗补体C5a单克隆抗体对炎症性肠病的治疗作用研究

作　者: 高旭东
导　师: 孙剑
学　校: 天津大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 炎症性肠病 TNBS结肠炎 抗C5a单克隆抗体 细胞因子
分类号: R574.62
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease)是一种易复发的慢性肠道炎症,近年来发病率在我国呈逐年上升的趋势,肠道内过度的免疫反应是引起炎IBD的重要因素,然而目前其确切的病因和发病机理仍然不明确。因此对IBD的发病机理的探索和寻找有效的治疗药物就成了IBD研究领域中的热点。补体系统(Complement system)是天然免疫防御抵御外来微生物感染的重要成分。众所周知,补体系统的激活可以促使炎症细胞产生大量的炎性介质,例如IL-6,TNF-α等,这些细胞因子可能是IBD的重要致病因素。所以曾经有研究认为补体系统在IBD的发病中有着重要的作用。补体C5a是重要的补体活性片段,它在炎症反应中有重要的作用,一些通过阻断C5a和它的受体相互作用而减轻炎症的化学药物也逐渐被开发,尽管目前一些药物在动物模型上已经证实了一定的有效性,但是由于毒性和副作用等问题,它们还没有应用于人类的治疗。因此,本次研究的目的就是阐明补体C5a在IBD发病过程中的作用,而通过抗补体C5a单克隆抗体特异性的阻断补体C5a的活性也许可以起到治疗IBD的作用。目的:研究补体系统在IBD发病机理中的重要作用;评价抗补体C5a单克隆抗体对三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎的治疗作用。方法:首先通过直肠给药TNBS建立小鼠IBD模型,然后腹腔注射抗C5a单克隆抗体对TNBS结肠炎小鼠进行治疗,每日观察记录小鼠一般状态、体重变化、生存率、粪便特征等指标。TNBS建模实验7天后,将小鼠处死,取结肠,组织病理观察,ELISA方法检测外周血和结肠组织中的各细胞因子的表达,实时荧光定量PCR方法检测结肠内各细胞因子的mRNA表达水平,评价治疗效果。结果:成功建立小鼠TNBS结肠炎模型,在用抗C5a抗体治疗后,小鼠体重下降减缓,存活率增加,组织病理切片观察显示结肠组织病理的炎性浸润得到明显改善,促炎性细胞因子如IL-6、TNF-α、IFN-γ等表达下调,而抗炎细胞因子IL-4、IL-10、TGF-β等表达上调,这些治疗效果与抗C5a抗体中和了过量C5a的活性密切相关。结论:C5a在IBD发病过程中发挥了促进炎症的作用,阻断C5a的活性是控制IBD病程发展的有效手段。这些结论为进一步寻找以补体系统为靶点的临床治疗IBD的抗体药物建立了重要的基础。

全文目录


中文摘要  3-4
ABSTRACT  4-8
第一章 文献综述  8-14
  1.1 炎症性肠病的研究进展  8-10
  1.2 补体系统及C5a简介  10-12
  1.3 炎症性肠病动物模型的选择  12-13
  1.4 实验目的和意义  13-14
第二章 TNBS诱导的IBD动物模型的建立及鉴定  14-23
  2.1 材料与方法  14-17
    2.1.1 材料  14-15
    2.1.2 方法  15-17
  2.2 结果  17-22
    2.2.1 TNBS结肠炎建模后对小鼠体重变化和存活率的影响  17-19
    2.2.2 TNBS结肠炎建模后对结肠的损伤和破坏  19-20
    2.2.3 TNBS结肠炎小鼠建模后影响外周血中细胞因子的表达水平  20-22
  2.3 讨论  22
  2.4 小结  22-23
第三章 补体系统在小鼠TNBS结肠炎中的作用  23-33
  3.1 材料与方法  24-26
    3.1.1 材料  24
    3.1.2 方法  24-26
  3.2 结果  26-31
    3.2.1 TNBS建模后对外周血中C5a和C5aR表达的影响  26-27
    3.2.2 TNBS建模后影响了对结肠组织中C5a的表达  27-28
    3.2.3 TNBS结肠炎小鼠建模后对外周血中补体C5b-9 功能的影响  28-31
  3.3 讨论  31-32
  3.4 小结  32-33
第四章 抗补体C5a单克隆抗体对IBD的治疗研究  33-50
  4.1 材料与方法  34-37
    4.1.1 材料  34
    4.1.2 方法  34-37
  4.2 结果  37-48
    4.2.1 C5a单克隆抗体治疗后对体重与存活率的影响  37-38
    4.2.2 C5a单克隆抗体治疗后对结肠形态及病理的影响  38-39
    4.2.3 C5a单克隆抗体治疗后对外周血细胞因子的影响  39-40
    4.2.4 C5a单克隆抗体治疗对结肠内细胞因子mRNA水平的影响  40-42
    4.2.5 C5a单克隆抗体治疗后对结肠组织细胞因子蛋白水平的影响  42-45
    4.2.6 C5a单克隆抗体治疗影响了结肠组织中C5a的表达  45-46
    4.2.7 C5a单克隆抗体治疗对补体C5b-9 功能的影响  46-48
  4.3 讨论  48
  4.4 小结  48-50
第五章 总结与展望  50-51
参考文献  51-54
发表论文和科研情况说明  54-55
附录 中英文缩略表  55-56
致谢  56

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 消化系及腹部疾病 > 肠疾病 > 大肠疾病 > 结肠疾病
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