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罗库溴铵关键中间体的合成

作　者: 徐志飞
导　师: 王松青
学　校: 天津大学
专　业: 药物化学
关键词: 肌肉松弛药罗库溴铵中间体合成
分类号: R614
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

肌肉松弛药又称骨骼肌松弛药(简称肌松药),也叫做神经肌肉阻断剂,是选择性地作用于神经肌肉接点,暂时干扰神经肌肉间兴奋的传递而使骨骼肌松弛的一种药物。神经肌肉阻断剂按照其对神经肌肉的阻断作用可分为两种类型:一种为竞争性受体拮抗剂,为非去极化型神经肌肉阻断剂;另一类为受体激动剂,为去极化型神经肌肉阻断剂,大多数临床上使用的肌松药属于非去极性神经肌肉阻断剂。罗库溴铵是新型单季铵类肌松药,作为麻醉辅助用药,用于麻醉时的气管插管和手术中的肌肉松弛,相比于其他非去极性肌松药,罗库溴铵具有起效快、持续时间短、无蓄积作用、不产生心动过速和血压变化、无组胺释放并且存在剂量依靠性等特点。罗库溴铵是临床上使用的起效最快的非去极化肌松药,该药是目前国际上应有最广泛的肌松药,具有很好的研究和开发前景。本文对罗库溴铵关键中间体2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷的合成方法进行了研究,以表雄酮为原料,首先进行磺酰化,然后脱磺成烯,两步反应的收率为50%,5α-雄甾-2-烯-17-酮再在无水甲醇中用无水溴化铜溴化得到16位构型单一的溴化产物,再在二氯甲烷中,采用间氯过氧苯甲酸进行环氧化反应,得环氧化合物中间体。环氧化合物在乙腈中,用四氢吡咯取代16α位溴,吗啉在水存在的条件下,进攻环氧开环,硼氢化钾还原17位羰基,得双羟基二氨雄甾烷,通过重结晶得到双羟基二氨雄甾烷,提高了反应产率。反应总收率达到12.8%。通过对文献反应条件的改进和优化,大大缩短了反应时间,简化了操作过程。同时对其关键中间体5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成工艺做了改进,产率得到提高。本文所得关键中间体及目标产物2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷均通过1H-NMR确认结构。

全文目录

摘要  2-3
ABSTRACT  3-6
第一章绪论  6-26
  1.1 肌肉松弛药文献综述  6-24
    1.1.1 肌肉松弛药的概念及分类  6
    1.1.2 肌肉松弛药的药理作用  6-9
    1.1.3 常用肌肉松弛药及其药效比较  9-14
    1.1.4 新型肌肉松弛药及其发展展望  14-21
    1.1.5 肌肉松弛药的相互作用  21-24
      1.1.5.1 去极化肌松药与非去极化肌松药的相互作用  21-22
      1.1.5.2 非去极化肌松药的相互作用  22-23
      1.1.5.3 小结  23-24
  1.2 罗库溴铵的研究进展  24-26
    1.2.1 罗库溴铵的化学结构及物化性质  24
    1.2.2 罗库溴铵的药物代谢动力学及其临床评价  24-25
    1.2.3 罗库溴铵的应用前景  25-26
第二章选题依据和路线选择  26-33
  2.1 选题依据  26-27
  2.2 文献总结  27-30
    2.2.1 2α,3α-环氧-17β-羟基-16β-N-甲氧哌嗪-5α-雄甾烷的合成  27
    2.2.2 潘库溴铵中间体的合成  27-28
    2.2.3 维库溴铵中间体合成路线  28-29
    2.2.4 罗库溴铵中间体的合成  29-30
    2.2.5 酮的α位溴化反应  30
  2.3 路线分析及路线设计  30-33
第三章实验部分  33-40
  3.1 主要原料和试剂  33-34
  3.2 主要仪器  34
  3.3 部分试剂处理  34-35
  3.4 实验操作  35-39
    3.4.1 表雄酮磺酰酯的合成  35
    3.4.2 5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成  35
    3.4.3 3-乙酰基-5α-雄甾-17-酮的合成  35-36
    3.4.4 5α-雄甾-2-烯-17-酮的改进合成  36
    3.4.5 5α-雄甾-2-烯-16α-溴-17-酮的合成  36
    3.4.6 2α,3α-环氧-17-酮-5α-雄甾烷的合成  36-37
    3.4.7 2α,3α-环氧-17-酮-16α-溴-5α-雄甾烷的合成  37
    3.4.8 2α,3α-环氧-17-酮-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷的合成  37
    3.4.9 2α,3α-环氧-17-羟基-16β-(1 吡咯烷基)-5α-雄甾烷的合成  37
    3.4.10 2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷的合成  37-38
    3.4.11 2α,3α-环氧-17-酮-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷的合成  38
    3.4.12 2α,3α-环氧-17-羟基-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷的合成  38
    3.4.13 雄甾-2,16-二烯-17-醇醋酸酯的合成  38-39
  3.5 辅助实验  39-40
    3.5.1 α-溴苯丙酮的制备  39
    3.5.2 苯丙酮烯醇化的尝试  39-40
第四章结果与讨论  40-49
  4.1 磺酰化反应影响因素及工艺改进  40
    4.1.1 温度的影响  40
    4.1.2 水的影响  40
    4.1.3 溶剂的影响  40
  4.2 消除反应影响反应工艺的因素  40-41
  4.3 硅胶吸附对甲苯磺酸催化剂的制备  41-43
    4.3.1 硅胶吸附对甲苯磺酸  41
    4.3.2 硅胶吸附过程中温度对产率的影响  41-42
    4.3.3 硅胶和对甲苯磺酸的比例对转化率及产率的影响  42
    4.3.4 反应溶剂对实验结果的影响  42-43
    4.3.5 反应的转化率问题  43
  4.4 酮的α位溴化反应的影响因素及工艺改进  43-45
  4.5 环氧化反应的影响因素及工艺改进  45-47
  4.6 17-酮还原的影响因素及工艺改进  47
  4.7 A环环氧开环的影响因素及工艺改进  47-48
  4.8 苯丙酮的烯醇化反应及17-酮烯醇化反应的尝试  48-49
第五章结论  49-50
参考文献  50-53
致谢  53-54
附图  54-56

罗库溴铵关键中间体的合成

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