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胰岛素肺部吸入粉雾剂的研究

作　者: 游妤
导　师: 唐星
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 吸入粉雾剂 肺部给药 胰岛素 喷雾干燥技术 体内药效学
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


本研究以胰岛素为模型药物，系统地研究了胰岛素肺部吸入粉雾剂的处方和制备工艺，对其理化性质进行了评价，并对该粉雾剂在大鼠体内的药效学进行了研究，具体内容分为以下几大部分：1胰岛素含量及相关蛋白质测定方法的建立在参考国内外相关文献的基础上，建立了HPLC方法作为胰岛素含量及相关蛋白质的测定方法，该法简单可行，专属性好。含量测定线性范围为0.040 mg·mL-1～0.605 mg·mL-1。回归方程及相关系数如下：A=19197258C-128950，r=0.9995；精密度、重现性良好，RSD值分别为0.77％，1.58％；回收率为101.4±2.1％。2粉雾剂质量评价指标的建立建立了胰岛素肺部吸入粉雾剂的多项评价指标，为制剂的评价提供合理依据，主要分为两大类评价指标：（1）与粉雾剂相关的典型理化性质：溶解性、引湿性、水分含量、表面形态、粒度及其分布、密度与压缩度、休止角；（2）体外沉积效果评价指标：雾化特性、体外沉积性质、排空率。3胰岛素肺部吸入粉雾剂的制备采用喷雾干燥法制备胰岛素肺部吸入粉雾剂，重点对处方和王艺参数进行了研究。处方中考察了碳水化合物类（乳糖、甘露醇、海藻糖、右旋糖苷）、氨基酸类（亮氨酸、甘氨酸、苏氨酸）、有机盐类（枸橼酸-枸橼酸钠）等物质对胰岛素吸入粉雾剂主要理化性质的影响。四种碳水化合物在喷雾干燥过程中均对胰岛素有保护作用，与理论含量相比，喷雾干燥后胰岛素含量维持在96％左右。甘露醇表现出明显的抑湿作用，RH 75％时吸湿增重仅为8.2±0.9％。甘氨酸虽然是一种良好的低密度添加剂（密度与不加甘氨酸相比约下降20％），但它的加入却使粉雾剂的体外沉积性变差，而亮氨酸却能显著提高粉雾剂的有效部位沉积量（约升高11％）。在对甘露醇及亮氨酸用量进行研究后，确定处方如下：胰岛素1000mg，旨露醇3300mg，L-亮氨酸500mg，枸橼酸660mg，氢氧化钠适量。工艺研究中，在单因素考察的基础上，以产品收率、粉末的空气动力学径、休止角及水分含量为考察指标，采用正交设计Z综合评价法优化喷雾干燥制备方法中的各工艺参数（进口温度、供液速度、雾化压力和溶液浓度）。确定制备工艺条件为：进口温度：100℃；喷雾速度：5.0 mL·min-1；喷气压力：130KPa；抽吸流量：0.60 L·min-1；溶液浓度：0.75％（w／v）。4粉雾剂的评价和初步稳定性研究胰岛素肺部吸入粉雾剂理化性质测定表明，本品具有引湿性；流动性稍差，其休止角为43.5±3.6°，压缩度为36.6±1.7％；相关蛋白质、水分含量分别为3.68±0.4％、3.1±0.3％；本品的空气动力学径约为2μm，预示该粉雾剂能够深入到肺部；其含量均匀度和溶解性均符合相关规定。吸入模拟试验评价指标的测定表明本品的雾化性能好，排空率为91.6％，有效部位沉积量高达67.9％，进一步预示该粉雾剂经吸入给药后大部分能够沉积于肺部。小鼠血糖法测得胰岛素吸入粉雾剂的效价为4.99 U·mg-1，与理论效价相比为97.4％，可信限率为8.17％，该法所测得效价值与高效液相色谱法所测含量96.2±0.2％基本一致。稳定性试验研究表明本品在4～8℃，RH＜25％的条件下放置3个月，其外观性状、粒径及其分布、含量、相关蛋白质以及体外沉积性质均无明显改变。5体内药效学研究建立了胰岛素吸入粉雾剂肺部给药正常大鼠模型，以低、中、高(5、10、15 U·kg-1)三个剂量进行降血糖实验，并与空白组进行比较。采用葡萄糖氧化酶法测定了大鼠血糖变化情况，采用梯形法计算血糖变化曲线上的面积，以皮下注射为对照计算胰岛素吸入粉雾剂的药理相对生物利用度（PA％）。以5、10 U·kg-1的剂量给药时，血糖最低水平分别在56.3％和41.5％左右，PA％分别为23.7％和15.6％，达到最低血糖水平的时间约为90min；当给药剂量为15 U·kg-1时，于120min达到最低血糖水平（27.4％），PA％值为14.8％。该结果表明给药剂量升高，生物利用度降低，达峰时间变晚。本品的生物利用度较高，有利于开发成适于临床应用的胰岛素非注射给药制剂。

全文目录


中文摘要  12-14
英文摘要  14-17
前言  17-27
  1 肺部吸入粉雾剂的研究进展  17-20
  2 呼吸道的生理特征与药物的吸收  20-21
  3 本论文的立体目的与依据  21-25
  4 课题研究思路  25-26
  5 本课题期待解决的关键问题、难点  26-27
第一章 胰岛素含量测定方法与制剂评价指标的建立  27-38
  1 材料与仪器  27
  2 实验方法与结果  27-34
    2.1 胰岛素HPLC含量测定方法的建立  27-31
      2.1.1 试液的配制  27
      2.1.2 色谱方法系统适用性研究  27-30
        2.1.2.1 色谱条件  27-28
        2.1.2.2 方法专属性  28
        2.1.2.3 理论板数及分离度  28-29
        2.1.2.4 线性关系考察  29
        2.1.2.5 检测限与定量限  29
        2.1.2.6 精密度  29
        2.1.2.7 重现性  29-30
        2.1.2.8 稳定性  30
        2.1.2.9 回收率  30
      2.1.3 含量测定方法  30-31
    2.2 相关蛋白质测定方法的建立  31-32
      2.2.1 色谱条件  31
      2.2.2 相关蛋白质检查测定方法  31-32
    2.3 胰岛素部吸入粉雾剂评价指标的建立  32-34
      2.3.1 与粉雾剂相关的理化性质指标  32-33
        2.3.1.1 溶解性  32
        2.3.1.2 引湿性  32
        2.3.1.3 粉末形态  32
        2.3.1.4 粒径及其分布  32-33
        2.3.1.5 休止角  33
        2.3.1.6 水分含量  33
        2.3.1.7 密度与压缩度  33
      2.3.2 粉雾剂吸入模拟试验评价指标  33-34
        2.3.2.1 雾化特性  33
        2.3.2.2 排空率  33-34
        2.3.2.3 体外沉积性质  34
  3 讨论  34-36
  4 本章小结  36-38
第二章 胰岛素肺部吸入粉雾剂的制备  38-53
  1 仪器和材料  38-39
  2 实验方法与结果  39-49
    2.1 处方的筛选  39-45
      2.1.1 制备工艺  39
      2.1.2 碳水化合物载体的选择  39-41
        2.1.2.1 粉末形态的观察  39-40
        2.1.2.2 主要评价指标测定结果  40-41
      2.1.3 甘露醇用量的选择  41-42
      2.1.4 氨基酸类载体的选择  42-44
        2.1.4.1 粉末形态的观察  43
        2.1.4.2 主要评价指标测定结果  43-44
      2.1.5 亮氨酸用量的选择  44-45
    2.2 制备工艺优化  45-49
      2.2.1 单因素考察  45-47
        2.2.1.1 气流量的选择  45
        2.2.1.2 进口温度的选择  45-46
        2.2.1.3 供液速度的选择  46
        2.2.1.4 雾化压力的选择  46
        2.2.1.5 溶液浓度的选择  46-47
      2.2.2 正交设计试验  47-49
        2.2.2.1 实验因素及水平  47
        2.2.2.2 考察指标的测定  47-48
        2.2.2.3 多指标评价结果  48-49
    2.3 处方及工艺  49
      2.3.1 胰岛素吸入粉雾剂的处方  49
      2.3.2 制备工艺  49
  3 讨论  49-52
  4 本章小结  52-53
第三章 胰岛素肺部吸入粉雾剂理化性质的研究及初步稳定性考察  53-64
  1 仪器与材料  53
  2 实验方法与结果  53-62
    2.1 胰岛素吸入粉雾剂的制备  53
    2.2 胰岛素含量测定及相关蛋白质  53-54
    2.3 与粉雾剂相关的理化性质指标  54-56
      2.3.1 含量均匀度  54
      2.3.2 粉末形态的观察  54-55
      2.3.3 溶解性  55
      2.3.4 引湿性及吸湿曲线  55
      2.3.5 密度与压缩度的测定  55
      2.3.6 粒径及其分布  55-56
      2.3.7 休止角与水分含量  56
    2.4 粉雾剂吸入模拟试验评价指标  56-57
      2.4.1 粉末雾化特性  56
      2.4.2 排空率  56-57
      2.4.3 体外沉积性质的测定  57
    2.5 体外沉积性质的影响因素  57-59
      2.5.1 气体流速的影响  58
      2.5.2 胶囊类型的影响  58
      2.5.3 湿度的影响  58-59
    2.6 差示扫描量热法(DSC)对粉雾剂状态的考察  59-60
    2.7 X-射线衍射  60
    2.8 胰岛素吸入粉雾剂的初步稳定性研究  60-62
      2.8.1 外观性状  60
      2.8.2 粒径及其分布  60-61
      2.8.3 含量及相关蛋白质  61-62
      2.8.4 体外沉积性质  62
  3 讨论  62-63
  4 本章小结  63-64
第四章 小鼠血糖法测定粉雾剂中胰岛素的效价  64-68
  1 仪器与材料  64
  2 方法与结果  64-67
    2.1 标准品溶液的配制  64
    2.2 供试品溶液的配制  64-65
    2.3 动物分组  65
    2.4 给药及血糖测定  65
    2.5 数据处理  65-67
  3 讨论  67
  4 本章小结  67-68
第五章 胰岛素肺部吸入粉雾剂大鼠体内药效学研究  68-74
  1 仪器与材料  68
  2 实验方法与结果  68-72
    2.1 大鼠气管给药  68
    2.2 血样采集及预处理  68-69
    2.3 血糖浓度的测定  69
    2.4 统计分析  69
    2.5 药理动力学测定结果  69-72
  3 讨论  72-73
  4 本章小结  73-74
全文结论  74-76
参考文献  76-81
致谢  81-82
攻读学位期间发表论文情况  82

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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