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多烯紫杉醇长循环热敏脂质体质量标准研究

作　者: 刘娜
导　师: 陈启明
学　校: 武汉工程大学
专　业: 化学工艺
关键词: 高效液相色谱法多烯紫杉醇多烯紫杉醇长循环热敏脂质体质量研究
分类号: R917
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

在新药研发过程中，为保证新药安全、有效、可控，需对药品的质量进行系统深入的研究，因此质量研究和质量标准的制订对于新药的研发是极其重要的。长循环热敏脂质体是一个全新的剂型，由于其特殊性以及复杂性，其质量研究内容不同于其他剂型，目前对该类制剂的质量研究还没有统一的标准。本课题对多烯紫杉醇长循环热敏脂质体质量控制中的关键项目进行了研究，旨在为长循环热敏脂质体这种特殊剂型质量标准的制订提供一定的参考价值。本研究首先建立了HPLC法以测定多烯紫杉醇长循环热敏脂质体的含量和有关物质。参考相关文献，采用C18色谱柱(150mm×4.6mm,5μm)，以乙腈-水(55：45)为流动相，检测波长230nm，流速为1.0mL/min，柱温25℃对含量进行检测分析；参照美国药典USP34版多烯紫杉醇注射液项下的质量标准，采用C18色谱柱(150mm×4.6mm,5μm)，以乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，检测波长为230nm，流速为1.2mL/min，柱温45℃对有关物质进行检测分析；同时，研究了各个工艺阶段及不同工艺条件对有关物质的影响。其次采用离心法测定多烯紫杉醇长循环热敏脂质体的包封率，通过考察不同转速下，载药脂质体与外相游离药的分离情况，确定最佳的离心条件。最后进行了多烯紫杉醇长循环热敏脂质体稳定性试验，实验内容主要是稀释稳定性和贮藏稳定性的研究，体外稀释稳定性研究主要考察了多烯紫杉醇长循环热敏脂质体用5%葡萄糖溶液稀释的稳定性，在不同时间点取样检测，考察脂质体的粒径、含量、包封率、渗漏率的变化。贮藏稳定性的研究参考《化学药物稳定性研究技术指导原则》，通过影响因素试验了解影响药物稳定性的因素以及可能降解途径和降解产物，从而为长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，由于脂质体需要冷冻保存，因此无需进行加速试验。通过长期试验考察药品在暂定的贮存条件下的稳定性，考察指标主要是样品的外观、粒径、pH、含量、包封率以及有关物质检查。制订了多烯紫杉醇长循环热敏脂质体质量标准草案。本研究所建立的分析方法可使多烯紫杉醇与杂质有效分离，空白脂质体和溶剂不干扰主药测定；主药的线性范围为1.0μg/mL~200.0μg/mL(r=0.9998)，线性关系良好；平均回收率为100.59%，RSD=0.62(n=9)。转速为9300×g离心10min的条件下，载药脂质体与游离药可以有效分离，平均回收率为101.36%，RSD为0.59%(n=9)。体外稀释稳定性试验表明，多烯紫杉醇长循环热敏脂质体5%葡萄糖溶液稀释后，可在室温下稳定放置48h；影响因素实验表明，多烯紫杉醇长循环热敏脂质体对温度和光照较为敏感，应于-20℃密封避光贮存；长期试验表明，多烯紫杉醇长循环热敏脂质体在-20℃密封避光至少能稳定贮存两个月。实验测定的多烯紫杉醇长循环热敏脂质体含量的HPLC法简便准确、专属性强、重现性好，适用于多烯紫杉醇长循环热敏脂质体含量的测定。多烯紫杉醇长循环热敏脂质体有关物质检查的HPLC法灵敏度高，专属性强，适用于多烯紫杉醇长循环热敏脂质体有关物质的检测。采用离心法测定多烯紫杉醇长循环热敏脂质体的包封率，该方法快速，准确可靠，可用于测定多烯紫杉醇长循环热敏脂质体的包封率。通过稳定性研究试验将多烯紫杉醇长循环热敏脂质体的储存条件暂定-20℃密封避光贮存。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-9
目录  9-12
绪论  12-14
第1章文献综述  14-22
  1.1 多烯紫杉醇  14-15
    1.1.1 理化性质  14
    1.1.2 作用机制  14
    1.1.3 药理作用及临床疗效  14-15
  1.2 脂质体  15-17
    1.2.1 脂质体概述  15-16
    1.2.2 长循环热敏脂质体  16-17
  1.3 药物制剂质量标准  17-20
    1.3.1 质量研究内容确立  17-19
    1.3.2 方法学研究  19
    1.3.3 质量标准的项目及限度  19
    1.3.4 质量标准制订及修订  19-20
  1.4 本课题研究的目的和意义  20
  1.5 本课题研究的内容  20-22
第2章多烯紫杉醇长循环热敏脂质体含量测定方法学研究  22-36
  2.1 仪器与材料  22-23
    2.1.1 仪器  22-23
    2.1.2 材料  23
  2.2 方法与结果  23-33
    2.2.1 HPLC 检测方法的建立  23-25
    2.2.2 方法学验证  25-32
    2.2.3 DLTL 含量测定  32-33
  2.3 讨论  33-34
  2.4 小结  34-36
第3章多烯紫杉醇长循环热敏脂质体有关物质检查方法学研究  36-54
  3.1 仪器与材料  37-38
    3.1.1 仪器  37-38
    3.1.2 材料  38
  3.2 有关物质检测方法的建立  38-47
    3.2.1 检测波长的确定  38-39
    3.2.2 色谱条件  39-40
    3.2.3 有关物质检测的方法学验证  40-46
    3.2.4 DLTL 有关物质检查（主成分自身对照法）  46-47
  3.3 工艺对杂质影响的研究  47-51
    3.3.1 制备工艺  47-48
    3.3.2 水化温度以及时间对有关物质的影响  48-49
    3.3.3 高压均质的压力对有关物质的影响  49-50
    3.3.4 高压均质循环对有关物的影响  50-51
  3.4 三批 DLTL 有关物质的检测  51
  3.5 讨论  51-53
  3.6 小结  53-54
第4章多烯紫杉醇长循环热敏脂质体包封率测定方法的建立  54-64
  4.1 仪器与材料  54-55
    4.1.1 仪器  54-55
    4.1.2 材料  55
  4.2 方法与结果  55-61
    4.2.1 空白脂质体与游离药分离试验  55-56
    4.2.2 载药脂质体与游离药分离试验  56-58
    4.2.3 DLTL 包封率测定方法的验证  58-60
    4.2.4 包封率的测定  60-61
  4.3 讨论  61-62
  4.4 小结  62-64
第5章多烯紫杉醇长循环热敏脂质体稳定性研究  64-82
  5.1 仪器与试药  64-65
    5.1.1 仪器  64-65
    5.1.2 试药  65
  5.2 方法与结果  65-78
    5.2.1 粒度及其分布考察  65-67
    5.2.2 pH 值测定  67-68
    5.2.3 体外稀释稳定性研究  68-69
    5.2.4 影响因素试验  69-75
    5.2.5 长期试验  75-78
  5.3 讨论  78-80
  5.4 小结  80-82
第6章结论与建议  82-84
  6.1 结论  82
  6.2 创新点  82-83
  6.3 建议  83-84
多烯紫杉醇长循环热敏脂质体质量标准草案  84-88
参考文献  88-92
硕士期间发表的论文  92-94
致谢  94

多烯紫杉醇长循环热敏脂质体质量标准研究

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