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甲基化二氢杨梅素类多药耐药抑制剂的设计、合成和活性评价及青霉烷砜类金属β-内酰胺酶抑制剂的设计

作　者: 刘涛
导　师: 万升标
学　校: 中国海洋大学
专　业: 药物化学
关键词: 二氢杨梅素 MDR逆转剂新德里金属 β-内酰胺酶虚拟筛选
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

目前在肿瘤患者治疗过程中，多药耐药(multidrug resistance, MDR)现象现已成为肿瘤治疗的主要障碍之一。肿瘤细胞MDR的形成机制有多种，其中P糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白(MRP)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的过表达是重要机制之一。P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的过表达是多药耐药相关机制研究最早最深入的机制之一。寻找高效、低毒、特异性强的MDR逆转剂是近年来抗肿瘤研究的热点。研究发现，天然低毒的多酚类化合物表现出显著的抗肿瘤和逆转多药耐药的活性。本课题组前期研究发现全甲基化EGCG和全甲基化槲皮素衍生物具有较高的MDR逆转活性。为完善黄酮类似物逆转肿瘤多药耐药的构效关系并考察C环立体结构和4位羰基对化合物活性的影响，选取二氢杨梅素（Dihydromyricetin,DMY）作为研究对象。二氢杨梅素是一种多酚双氢黄酮醇，其结构不同于EGCG之处在于二氢杨梅素C环4位含有羰基，而与二氢杨梅素相比槲皮素C环含有双键使得其A环与C环在同一平面。本论文结合EGCG和槲皮素类似物的结构特点与活性，设计并合成了14个甲基化二氢杨梅素结构类似物，并对其进行以P-gp为靶点的肿瘤MDR逆转活性测试。活性实验结果表明，1.0μM浓度的化合物28、29、31能够逆转LCC6MDR细胞对紫杉醇(paclitaxel)的耐药，其逆转倍数为9.5、10.5、16.2，高于阳性对照组维拉帕米(RF=3.3)。β-内酰胺类抗生素是目前临床上应用最为广泛的一类抗生素，但由于抗生素的滥用以及细菌中β-内酰胺酶的出现使得细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性。新德里金属-β-内酰胺酶（NDM-1）是2009年在一名感染肺炎克雷伯氏菌的瑞士病人身上首次发现的。NDM-1阳性菌株对除了替加环素和粘菌素之外的所有抗生素均有较高的耐药性，NDM-1现在成为全球潜在的健康威胁，因此寻找安全、有效的β-内酰胺酶抑制剂已迫在眉睫。NDM-1的活性位点中共含有两个锌离子，其中第二个锌离子在水解β-内酰胺类抗生素的过程中起着非常重要的作用，因此结合NDM-1活性位点中锌离子以抑制其活性是设计β-内酰胺酶抑制剂的思路之一。近十几年来大量实验发现联苯四氮唑类、碳青霉烯类、巯基化合物和琥珀酸衍生物等化合物对金属内酰胺酶具有一定的抑制作用，化合物主要通过巯基、羧基和咪唑等基团与锌离子结合。本课题组以舒巴坦、他唑巴坦和琥珀酸为基本母核，结合NDM-1水解机制设计了66个化合物及43个水解产物，并将所设计化合物与现有的17个药物分子共计126个化合物建立药物分子数据库，利用计算机辅助药物设计软件sybyl-X2.0中的suflex-dock模块对其进行对接并虚拟筛选。结果显示化合物LT-3-SJ与NDM-1蛋白的对接得分（15.38）最高，并且高于蛋白质自身配体水解氨苄青霉素的对接得分（15.10）。选取化合物LT-3-SJ进行结合模式的研究，为进一步设计与开发新型NDM-1抑制剂提供了一定的思路。

全文目录

摘要  8-10
Abstract  10-12
第一部分甲基化多酚类肿瘤多药耐药抑制剂的设计合成和活性评价  12-48
  0 前言  12-13
  1 文献综述  13-26
    1.1 肿瘤多药耐药综述  13-20
    1.2 多酚类化合物多药耐药抑制剂的研究进展  20-26
  2 甲基化二氢杨梅素类多要耐药抑制剂的设计  26-28
  3 甲基化二氢杨梅素类多药耐药抑制剂的合成路线设计  28-31
    3.1 甲基化 DMY 类似物的合成路线设计  28-31
  4 实验结果与讨论  31-38
    4.1 目标化合物的合成  31-33
    4.2 甲基化多酚类多药耐药抑制剂活性评价  33-35
    4.3 逆转 P-gp 介导的 MDR 的黄酮类化合物的构效关系  35-38
  5 实验小结  38
  6 实验部分  38-48
    6.1 实验仪器与设备  38-40
    6.2 目标化合物的合成  40-48
第二部分青霉烷砜类金属β-内酰胺酶抑制剂的设计合成  48-64
  前言  48
  1 文献综述  48-55
    1.1 NDM-1 的发现及类别  49-54
    1.2 分子对接  54-55
  2 青霉烷砜类金属β-内酰胺酶抑制剂的设计  55-57
  3 金属β-内酰胺酶抑制剂的虚拟筛选  57-63
    3.1 配体小分子及计算方法  57-59
    3.2 结果与讨论  59-63
  4 实验小结  63-64
结论与创新  64
参考文献  64-76
附录  76-104
致谢  104-105

甲基化二氢杨梅素类多药耐药抑制剂的设计、合成和活性评价及青霉烷砜类金属β-内酰胺酶抑制剂的设计

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