学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

芳基氨基类化合物的设计合成及抗肿瘤活性的初步研究

作　者: 黄睿
导　师: 熊远珍
学　校:
专　业: 药物化学
关键词: 慢性髓性白血病 酰胺键的合成 化学合成 K562细胞
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
下　载: 23次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


慢性髓性白血病（CML）是首个被发现有固定细胞遗传学异常的恶性肿瘤，目前的研究一致认为，Bcr-Abl蛋白异常增高的酪氨酸激酶活性是导致CML发生的主要原因。酪氨酸激酶抑制剂（TPKI）应用于CML治疗的研究日益加深。目前有关多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃,出现了一些新药,有的已取得了重大突破性进展,为肿瘤治疗开启了希望之门,如，Bcr-Abl激酶的小分子抑制剂伊马替尼。本文对达沙替尼等已上市的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂结构进行分析，提出以芳基氨基作为药效基团，连接羟脯氨酸作为载体基团，设计并合成了一系列新化合物，表征了结构，并测定了它们的抗k562细胞的活性，发现了三个具有一定活性的先导物，为进一步的研究奠定了基础。本文主要包括以下方面的研究内容：1、磷酸二异丙酯取代的L-羟脯氨酸的合成：用次氯酸钠与磷酸二异丙酯反应，氯取代磷酸酯上的氢，增加磷原子的正电性再与L-羟脯氨酸发生亲核取代反应，用氢氧化钠调PH值，本文采用的是一锅法合成，产率在54%左右。2、杂环类化合物噻唑的合成：用NBS与乙酰乙酸乙酯反应生成溴代乙酰乙酸乙酯，再与硫脲反应生成噻唑。3、酰胺键的合成：将磷酸二异丙酯取代的L-羟脯氨酸与一些用氨基芳环、氨基芳杂环通过酰胺键连起来，用DCC做脱水剂，常温下反应即得终产物。4、通过MTT法对合成的十个目标新化合物进行活性研究，活性研究测定了十个目标化合物在10-5mol/L、（1/2）×10-5mol/L、（1/2）2×10-5mol/L、（1/2）3×10-5mol/L浓度下对体外K562细胞的杀伤作用。合成了九个新化合物，初步发现了几个具有活性的新化合物，进一步的活性研究正在进行中。

全文目录


摘要  3-4
ABSTRACT  4-8
第1章 前言  8-20
  1.1 抗肿瘤药物的研究进展  8-11
    1.1.1 天然抗肿瘤药物  8-9
    1.1.2 细胞毒性药物  9-11
    1.1.3 络铂类化合物  11
    1.1.4 影响细胞信号传导药物  11
  1.2 酪氨酸激酶抑制剂研究进展  11-16
  1.3 2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成路线综述  16-18
    1.3.1 以乙酰乙酸乙酯，NBS,硫脲为原料反应  17
    1.3.2 以乙酰乙酸乙酯，Br2,硫脲为原料反应  17-18
    1.3.3 以 2-氯乙酰乙酸乙酯，硫脲为原料反应  18
  1.4 酰胺键合成综述  18-20
    1.4.1 酰卤法  18
    1.4.2 混合酸酐法  18-19
    1.4.3 缩合试剂法  19-20
第2章 目标化合物的设计与合成  20-23
  2.1 目标化合物的设计  20-22
  2.2 拟采取的路线  22-23
第3章 合成实验部分  23-33
  3.1 仪器及试剂  23-24
    3.1.1 仪器  23
    3.1.2 试剂  23-24
  3.2 目标化合物的合成及结构表征  24-33
    3.2.1 N-(O,O-二异丙氧基磷酰胺基）-4-羟基-L-脯氨酸的合成  25
    3.2.2 2-氨基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备  25-26
    3.2.3 4-羟基-2-m-甲苯胺甲酰基吡咯-1-磷酸二异丙酯的合成  26-27
    3.2.4 4-羟基-2-p-甲苯胺甲酰基吡咯-1-磷酸二异丙酯的合成  27
    3.2.5 2-（1-(二异丙氧基磷酰基）-4-羟基吡咯-2-酰胺基）-4-甲基噻唑-5-乙酸乙酯的合成  27-28
    3.2.6 4-羟基-2-苯胺甲酰基吡咯-1-磷酸二乙酯的合成  28-29
    3.2.7 4-羟基-2-o-硝基苯胺甲酰基吡咯-1-磷酸二异丙酯的合成  29
    3.2.8 4-羟基-2-o-甲基苯胺甲酰基吡咯-1-磷酸二异丙酯的合成  29-30
    3.2.9 4-羟基-2-m-甲苯胺甲酰基吡咯-1-磷酸二乙酯的合成  30
    3.2.10 4-羟基-2-o-甲苯胺甲酰基吡咯-1-磷酸二乙酯的合成  30-31
    3.2.11 4-羟基-2-p-甲苯胺甲酰基吡咯-1-磷酸二乙酯的合成  31-32
    3.2.12 4-羟基-2-苯胺甲酰基吡咯-1-磷酸二异丙酯的合成  32-33
第4章 目标化合物抗肿瘤活性研究  33-37
  4.1 MTT 法基本原理  33-34
  4.2 实验步骤  34-36
    4.2.1 样品配制  34
    4.2.2 实验方法  34-36
    4.2.3 实验结果  36
  4.3 实验结果与讨论  36-37
致谢  37-38
参考文献  38-43
攻读学位期间的研究成果  43-44
附录 目标化合物的 1H NMR,13C NMR, ESI-MS, IR 图谱  44-61

相似论文

  1. 建立稳定过表达HMGB1蛋白的K562细胞株,R733.7
  2. 蛋白酶体抑制剂硼替佐米对K562细胞中MDR1表达的影响,R733.7
  3. 5-氮杂-2′-脱氧胞苷对人红白血病K562细胞系生物学活性及DNA结合抑制因子4基因表达的影响,R733.73
  4. LTD4对K562细胞增殖和凋亡的影响,R733.7
  5. ABCG2在慢性髓性白血病格列卫耐药细胞中的表达及甲基化的研究,R733.7
  6. 氨基甾体小分子L1对K562慢粒白血病细胞系的作用和机制,R733.7
  7. DADS对人白血病K562细胞增殖及Bcl-2，Bax，Survivin表达的影响,R733.7
  8. DC-CIK细胞抗白血病细胞K562的免疫效应机制研究,R733.7
  9. 从蛹虫草栽培残渣中提取分离虫草素及其抑制肿瘤活性的研究,S567.35
  10. 6-姜酚对人白血病Molt4细胞K562细胞增殖及凋亡的影响,R733.7
  11. 白血病中β-arrestins的表达及作用机制研究,R733.7
  12. SCF可溶性受体与IgG-Fc段融合基因（sc-kit-IgG-Fc）真核表达载体的构建及在K562细胞中的表达和作用,R733.7
  13. 黄芪多糖联合丁酸钠对K562细胞红系分化及珠蛋白基因表达作用的研究,R733.7
  14. Hermap基因对红细胞分化发育过程中细胞信号转导通路的作用的研究,R555
  15. 骨髓间充质干细胞对白血病细胞生长影响的研究,R329
  16. P38MAPK在黄芪多糖诱导γ珠蛋白基因表达中的作用,R259
  17. 塞来昔布提高k562细胞对干扰素-α敏感性的研究,R733.7
  18. 腺病毒载体介导的发夹状RNA抑制三氧化二砷耐药的K562/AS2细胞MRP1基因表达的实验研究,R733.71
  19. 类胡萝卜素与槲皮素对白血病K562细胞增殖及PPARγ蛋白表达影响的研究,R733.7
  20. 吉西他滨对K562细胞增殖、凋亡及Bcr-Ab1 mRNA表达的影响,R733.7
  21. 三氧化二砷对K562细胞增殖与凋亡及VEGF表达的影响,R733.7

中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学 > 有机合成药物化学
© 2012 www.xueweilunwen.com