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维生素K₂（35）中间体的合成研究

作　者: 陶轶
导　师: 焦淑清
学　校: 佳木斯大学
专　业: 药物化学
关键词: 维生素K2（35）中间体合成 1,4-二甲氧基-2-甲基-3-（（2E,6E）-3,7-二甲基壬烷-2,6-二烯）萘砜工艺优化
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

目的设计研究维生素K₂（35）中间体1,4-二甲氧基-2-甲基-3-（（2E，6E）-3,7-二甲基壬烷-2,6-二烯）萘砜的合成工艺路线，得到其合成的优化工艺。方法以2-甲基-1,4-萘醌和香叶醇为初始原料，经溴代、还原、甲基化、格氏反应、烯丙位羟基化和烯丙位砜基取代等8步反应，合成维生素K₂（35）的中间体1,4-二甲氧基-2-甲基-3-（（2E，6E）-3,7-二甲基壬烷-2,6-二烯）萘砜。采用单因素试验优化部分反应工艺。目标产物和部分中间产物经1H-NMR、13C-NMR和MS确证其结构。结果完成了所设计合成路线，得到了目标产物1,4-二甲氧基-2-甲基-3-（（2E，6E）-3,7-二甲基壬烷-2,6-二烯）萘砜，其总收率为20.5%。经MS、1H-NMR和13C-NMR确证了目标产物和部分中间产物结构。结论所得工艺路线原料易得、反应条件易于实现，所用试剂的毒性低，操作简便安全。所得目标产物使后续采用侧链延长法合成维生素K₂（35）更加便捷。

全文目录

摘要  8-9
Abstract  9-11
前言  11-13
1 文献综述  13-27
  1.1 维生素 K_2的药理作用和临床应用  13-15
    1.1.1 治疗维生素 K 缺乏性出血症  13
    1.1.2 抗肿瘤作用  13-14
    1.1.3 预防和治疗骨质疏松症及骨质相关病症  14
    1.1.4 利尿、解毒、降血压作用  14
    1.1.5 促进以神经生长因子为媒介的PC12D 细胞的轴突生长  14-15
  1.2 维生素K_2制剂的研发状况和市场前景  15
  1.3 维生素K_2的化学合成法  15-24
    1.3.1 Friedel-Crafts 烷基化法  15-18
    1.3.2 逆Diels-Alder 反应法  18-19
    1.3.3 侧链延长法  19-21
    1.3.4 金属试剂与卤代异戊烯基偶联法  21-23
    1.3.5 一锅法  23-24
  1.4 文献总结与展望  24-27
    1.4.1 Friedel-Crafts 烷基化法  24
    1.4.2 逆Diels-Alder 反应法  24
    1.4.3 侧链延长法  24
    1.4.4 金属试剂与卤代异戊烯基偶联法  24-25
    1.4.5 其他方法  25
    1.4.6 小结  25
    1.4.7 展望  25-27
2 材料与方法  27-35
  2.1 仪器与材料  27-28
    2.1.1 仪器  27
    2.1.2 试剂  27-28
    2.1.3 材料  28
  2.2 方法  28-35
    2.2.1 合成方案设计  28-29
    2.2.2 合成路线设计  29-30
    2.2.3 实验步骤  30-35
3 结果  35-42
  3.1 1,4-二甲氧基-2-甲基-3-((2E,6E)-3,7-二甲基壬烷-2,6-二烯)萘砜合成  35
  3.2 2-溴-3-甲基-1,4 萘醌的表征与工艺优化  35-36
    3.2.1 质谱  35
    3.2.2 核磁氢谱  35
    3.2.3 反应温度对反应时间和收率的影响  35-36
    3.2.4 溴素投料量对收率的影响  36
    3.2.5 溴素滴加时间对收率的影响  36
  3.3 2-溴-3-甲基-1,4-二甲氧基萘的表征与工艺优化  36-37
    3.3.1 质谱  36
    3.3.2 核磁氢谱  36
    3.3.3 碘甲烷用量对收率的影响  36-37
  3.4 香叶基溴的表征与工艺优化  37-38
    3.4.1 核磁氢谱  37
    3.4.2 四溴化碳与三苯基膦投料比对收率的影响  37
    3.4.3 溶剂种类收率的影响  37-38
  3.5 格氏反应工艺优化  38
  3.6 1,4-二甲氧基-2-甲基-3-((2E,6E)-3,7-二甲基壬烷-2,6-二烯)萘醇的表征  38-39
    3.6.1 质谱  38
    3.6.2 核磁氢谱  38-39
    3.6.3 烯丙位羟基化工艺优化  39
  3.7 烯丙位溴代工艺优化  39-40
    3.7.1 反应温度对收率的影响  39
    3.7.2 三溴化磷用量对收率的影响  39-40
  3.8 1,4-二甲氧基-2-甲基-3-((2E,6E)-3,7-二甲基壬烷-2,6-二烯)萘砜的表征  40-42
    3.8.1 质谱  40
    3.8.2 核磁氢谱  40
    3.8.3 核磁碳谱  40-41
    3.8.4 结构确定  41
    3.8.5 烯丙位砜基化工艺优化  41-42
4 讨论  42-47
  4.1 2-溴-3-甲基-1,4-萘醌的制备讨论  42-43
    4.1.1 反应温度对反应时间和收率的影响  42
    4.1.2 溴素投料量对收率的影响  42
    4.1.3 溴素滴加时间对收率的影响  42-43
  4.2 2-溴-3-甲基-1,4 萘氢醌的制备讨论  43
  4.3 2-溴-3-甲基-1,4-二甲氧基萘的制备讨论  43
    4.3.1 碘甲烷替代硫酸二甲酯  43
    4.3.2 碘甲烷用量对收率的影响  43
  4.4 香叶基溴的制备讨论  43-44
    4.4.1 四溴化碳替代三溴化磷  43-44
    4.4.2 四溴化碳加入速度对反应的影响  44
    4.4.3 四溴化碳与三苯基膦投料比对收率的影响  44
    4.4.4 溶剂种类对产物收率的影响  44
  4.5 1,4-二甲氧基-2-甲基-3-((2E,6E)-3,7-二甲基壬烷-2,6-二烯)萘的制备讨论  44-45
  4.6 1,4-二甲氧基-2-甲基-3-((2E,6E)-3,7-二甲基壬烷-2,6-二烯)萘醇的制备讨论  45
  4.7 1,4-二甲氧基-2-甲基-3-((2E,6E)-3,7-二甲基壬烷-2,6-二烯)萘溴的制备讨论  45-46
    4.7.1 反应温度对收率的影响  45
    4.7.2 三溴化磷用量对反应收率的影响  45-46
  4.8 1,4-二甲氧基-2-甲基-3-((2E,6E)-3,7-二甲基壬烷-2,6-二烯)萘砜的制备讨论  46-47
5 结论  47-48
参考文献  48-52
致谢  52-53
英文缩写  53-54
攻读学位期间发表的学术论文  54-56
附图  56-65

维生素K2（35）中间体的合成研究

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