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SPARC和ITGB1基因在结直肠癌的表达及与临床预后的关系

作　者: 刘启志
导　师: 傅传刚
学　校: 第二军医大学
专　业: 外科学
关键词: 结直肠癌组织芯片 SPARC ITGB1 免疫组化预后
分类号: R735.3
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤。近年来其发病率呈逐步上升趋势，并以结肠癌发病率的增高尤为明显，因而在结直肠癌中，结肠癌与直肠癌的比例正在发生明显的变化。在结直肠癌高发地区中，这一现象表现得尤为明显。但就全国而言，至少目前我国直肠癌仍占整个结直肠癌的60%～70%。在结直肠癌低发地区，如印度、塞内加尔和东欧，直肠癌的发病率可高于结肠癌。在直肠癌中低位直肠癌占了大多数，这是我国直肠癌的一大特点。一般直肠癌以男性多发，男性与女性发病率的比例为1.5:1～2.0:1。我国男女发病率的比例较为接近，为1.3:1～1.4:1。从全球范围来看，结直肠癌是所有恶性肿瘤患者中第三位的发病原因。西方发达国家结直肠癌的发病率和死亡率要远远高于发展中国家和经济欠发达地区，但近几年来我国结直肠癌的发病率和死亡率也出现明显上升状态。目前临床上对结直肠癌主要的治疗方法是外科手术切除，但是，即使应用术后辅助放化疗，患者术后仍存在较高的复发率和转移率，严重影响了病人的生存预后和病情恢复。如今，TNM分期系统是AJCC和UICC推荐的结直肠癌分类标准，是目前临床上选择治疗策略的金标准，但目前TNM分期系统并不能有效指导相当一部分人群术后个体化治疗方案的选择。TNM分期系统在指导治疗方案选择上仍存在无法识别会发生复发的早期患者和对放化疗不敏感患者的局限性。因此，了解肿瘤治疗失败的原因和寻找有效的指导预后的影响因子仍然是结直肠癌治疗的主要目标。尽管很多研究已经证明一些预后相关的影响因子，比如K-ras、染色体突变和微卫星不稳定等，但是仅仅K-ras基因的突变已经应用到了临床治疗。因此，本课题的目的就是寻找有效的预后因子来指导结直肠癌病人的临床治疗和生存预后。SPARC（Secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）是一种在许多肿瘤中得到了广泛研究的分泌型糖蛋白。它的主要作用是参与创伤组织修复、伤口愈合、细胞迁移和细胞分化等。尽管SPARC可表达于许多肿瘤中，但它在不同的肿瘤中具有不同的表达和功能。在膀胱癌、乳腺癌和食管癌中，表达增高的SPARC基因与肿瘤的生长、转移和预后不良密切相关。在结直肠癌中，作为预后因子，它的功能有待于进一步研究。因此，应用组织芯片和免疫组化结合的方法，我们研究SPARC基因在结直肠癌中的表达情况，分析它的表达与结直肠癌生存预后的关系，指导我们的临床治疗。SPARC在大部分恶性肿瘤中高表达，且与肿瘤的发生、侵袭和转移有关。其具体作用机制可以归纳为3个方面：（1）降解细胞外基质。细胞外基质的降解是肿瘤细胞发生迁移的关键步骤，SPARC通过诱导多种蛋白酶的合成来降解细胞外基质，促使细胞的分离和分裂，从而促进肿瘤细胞的迁移；（2）抗黏附作用。细胞分离在恶性肿瘤转移的过程中具有关键作用，它能促进肿瘤的转移；(3)促进血管生成。整合素1（Integrin1, ITGB1, CD29）是整合素家族中的一个亚家族。整合素家族包括18种a和8种亚单位，它们可以组合成24种与细胞外基质黏附相关的细胞因子。整合素可以通过FAK、Src和丝氨酸-苏氨酸途径调节细胞的分化、增殖、侵袭和生存等功能。相关研究报道，ITGB1基因的表达在乳腺癌、肺癌和胰腺癌中是预后良好的影响因子，但是，ITGB1在结直肠癌中的作用及与临床预后的关系却缺乏有力的研究证据。本实验拟根据结直肠癌病人临床资料、术后复发和治疗等信息资料进行分组，并通过组织芯片技术将结直肠癌患者的样本高通量制片，然后通过免疫组化技术检测SPARC和ITGB1基因在结直肠癌组织中的表达，并与结直肠癌患者的总体生存时间和无病生存时间进行预后分析，希望找出SPARC和ITGB1基因与结直肠癌预后的关系，指导结直肠癌患者的术后治疗。结果显示，SPARC在结直肠癌中呈现高表达，而在正常粘膜中则呈现低表达或不表达。SPARC的表达与性别、年龄、肿瘤浸润深度和术后化疗无明显相关性，而SPARC的表达则与淋巴结转移、远处转移、CEA和CA19-9存在明显相关性。多因素Cox回归分析结果显示：肿瘤浸润深度[hazard ratio (HR),2.331;95%confidence interval (CI),1.153-4.711; P=0.018]、淋巴结转移(HR,2.059; CI,1.566-2.707; P<0.001)、远处转移(HR,4.263; CI,2.672-6.802; P<0.001)、CA19-9(HR,1.595; CI,1.019-2.498; P=0.041)和SPARC间质表达(HR,0.654; CI,0.409-1.048; P=0.028)是总体生存时间独立的预后因素。对于无病生存时间，肿瘤浸润深度(HR,1.842; CI,1.012-3.350; P=0.045)、淋巴结转移(HR,1.590; CI,1.270-1.991; P<0.001)、远处转移(HR,2.917; CI,1.925-4.421;P<0.001)和SPARC间质表达(HR,0.536; CI,0.359-0.802; P=0.002)均是无病生存时间独立的预后因子。SPARC表达升高的病人相对于表达降低的病人具有更长的总体生存时间和无病生存时间。ITGB1在正常粘膜、结肠息肉中基本处于不表达或低表达状态，而在结直肠癌中则呈现高表达，并且随着肿瘤TNM分期的升高，它在结直肠癌中的表达明显升高。ITGB1与性别、年龄、肿瘤浸润深度、CEA和CA19-9无明显相关性，而ITGB1的表达与淋巴结转移和远处转移存在明显相关性，差别有统计学意义。多因素Cox回归分析结果显示：肿瘤浸润深度(HR,2.126; CI,1.140–3.963; P=0.018)、淋巴结转移(HR,1.900; CI,1.472-2.452; P<0.001)、远处转移(HR,4.000; CI,2.517-6.357; P<0.001)和ITGB1表达(HR,1.782; CI,1.365-2.328; P<0.001)是总体生存时间独立的预后因素。对于无病生存时间，肿瘤浸润深度(HR,1.726; CI,1.057-2.821; P=0.029)、淋巴结转移(HR,1.696; CI,1.380-2.084; P<0.001)、远处转移(HR,3.447; CI,2.310-5.143; P<0.001)和ITGB1的表达(HR,1.707; CI,1.377-2.118; P<0.001)均是无病生存时间的独立的预后因素。而且，ITGB1表达升高的病人相对于表达降低的病人具有更短的总体生存时间和无病生存时间(P<0.001)。本实验揭示SPARC基因是结直肠癌预后良好的影响因子，ITGB1基因是结直肠癌预后不良的影响因子，均可以作为观察结直肠癌患者的预后因子，指导我们的预后治疗。同时，对所开发标志进行分子功能的体内外实验研究又可催生一批新的基础研究科学问题，为今后申请各类科研项目提供坚实的基础。

SPARC和ITGB1基因在结直肠癌的表达及与临床预后的关系

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