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血浆miR-216a高表达在急性胰腺炎中的临床意义

作　者: 谢沛
导　师: 杜奕奇
学　校: 第二军医大学
专　业: 内科学
关键词: 急性胰腺炎血浆 microRNAs 诊断标志物
分类号: R576
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis, SAP)属于临床常见急症,SAP占急性胰腺炎的15%～20%,病情危重,预后凶险。近年来资料显示发病率有增高趋势,病死率仍居高不下。美国报道每年大约有30万急性胰腺炎患者,病死率为1%～3%,而SAP的患者死亡率高达30%～50%。近50年来随着医疗水平的提高,在一定程度上提高了SAP的救治成功率,但是其发病机制尚未完全阐明,病死率仍居高不下。即使在医疗水平快速发展的今天,多数临床医生仍面临一个问题：病程早期很难在床边判断急性胰腺炎的严重程度。因此对于SAP的早期诊断、早期评估预后十分必要。miRNAs是内源性的非编码RNA分子,是由长约18～25个核苷酸组成的非编码单链RNAs。它通过完全或者不完全的与信使RNA的3’非转录区结合,在降解mRNA或者抑制蛋白质合成的过程中发挥作用。在2008年,Jeyaseelan等首先报道了循环血中microRNA的稳定存在,研究提示microRNA对中风及其他大脑相关疾病的诊断可能有非常重要的意义。更近的两篇文章报导：miR-208,122,133a和124可能在心肌、肝脏、肌肉和大脑损伤的诊断中起着非常重要的作用。这些结果均提示：组织特异性的microRNA可能在组织损伤的早期诊断中起到非常重要的作用。本课题组前期研究表明：miR-216a在大鼠胰腺中特异性表达。miR-216a基因序列被证实在人、小鼠、大鼠和斑马鱼中高度保守,同源性很高。这提示我们动物模型中的现象可能与人体发病的情况较一致。而在人类基因组中,miR-216a和miR-217共同定位于2号染色体一段非编码RNA中。因此我们推断：miR-216a或miR-217在人胰腺中也是特异性高表达的。既往研究表明：组织特异性表达的microRNA可以在组织损伤情况下释放入血,作为标志物,并反映组织损伤程度。如血浆miR-208a的高表达反映早期心肌损伤；酒精性肝病时血浆miR-122和miR-155水平特异性升高。上述理论均支持miR-216a或miR-217作为胰腺炎为代表的胰腺损伤标志物。目前血清淀粉酶作为急性胰腺炎(AP)的敏感性指标临床应用普遍,但在胆囊炎、肠梗阻等其他疾病中也有升高,相比之下,胰腺特异性的microRNA对于鉴别诊断有一定价值。目前尚无循环血microRNA与急性胰腺炎的相关临床研究。基于上述理论,本课题通过Real-time PCR检测临床急性胰腺炎患者和健康人群血浆的miR-216a和miR-217的表达量水平,以此评估其对急性胰腺炎的诊断价值。本研究包括两部分内容,分述如下。一、血浆miR-216a和miR-217在急性胰腺炎中的诊断价值研究目的：评估血浆miR-216a和miR-217的相对表达量对急性胰腺炎诊断价值。方法：于入院后24h,48h和72h分别留取收集轻症急性胰腺炎(MAP)、和重症急性胰腺炎(SAP)患者的血浆,以正常血浆做对照。采用实时定量PCR技术分别检测血浆miR-216a和miR-217的表达水平,以cel-miR-39作为参照。比较两组患者之间表达量的差异以及各组间患者血浆miRNAs与时相变化的关系。结果：对14例轻症急性胰腺炎(MAP)、20例重症急性胰腺炎(SAP)和14例健康体检者的血浆分别进行了miR-216a和miR-217的PCR检测。MAP和SAP两组患者入院后24h血浆的miR-216a相对表达量水平分别为-5.48、-3.06,明显高于正常组水平-7.82(P<0.001),表明急性胰腺炎导致的胰腺损伤和坏死可能导致特异性miRNAs的释放入血,造成异常升高的水平。与MAP组相比,miR-216a在SAP组的相对表达量显著高于MAP组,有统计学意义(P=0.012,P<0.05),表明急性胰腺炎时血浆miR-216a的升高在一定程度上可以反映胰腺炎的严重程度。而两组患者入院后24h血浆的miR-217的相对表达量水平(-1.85,-0.75)与正常组水平(-2.45)比较,差异无统计学意义(P=0.068,P>0.05),表明miR-217与急性胰腺炎无关。入院后24h和72h血浆miR-216a的表达量水平在SAP组有下降趋势,但无统计学意义(P=0.192,P>0.05);在MAP组无明显差异(P=0.320,P>0.05)。miR-216a与相应时间段患者的血清淀粉酶水平无显著相关性(P=0.136,P>0.05)。miR-216a诊断急性胰腺炎时ROC曲线面积为0.863,(95%可信区间为0.748-0.979)；miR-216a诊断重症急性胰腺炎时ROC曲线面积为0.850,(95%可信区间为0.740-0.960)。取界值为-5.34时,miR-216诊断AP的敏感性为73.5%,特异性为92.9%；miR-216a诊断SAP的敏感性为90%,特异性为92.9%。结论：血浆miR-216a可作为反映急性胰腺炎中胰腺损伤的特异性标志物,对急性胰腺炎有较高的诊断价值,并且可作为判断急性胰腺炎严重程度的一项指标。二、miR-216a与急性胰腺炎临床特征的相关性分析目的：评估血浆miR-216a表达水平与急性胰腺炎临床特征的相关性。方法：应用前述的实时定量检测入院后血浆miR-216a的表达量水平,结合临床急性胰腺炎患者的临床特征。采用SPSS15.0软件分析miR-216a与MAP、SAP组患者各自的性别、年龄、发病时间、Balthazar CT评分、住院天数的关系。评估miR-216a表达水平与急性胰腺炎临床特征的相关性。结果：急性胰腺炎患者入院后血浆miR-216a的平均表达水平与发病时间负相关(r=-0.351,P=0.036,P<0.05),表明血浆miR-216a表达量水平随病程延长,表达量减少。miR-216a的表达量水平与性别、年龄无显著相关性(P=0.241,P=0.861,P>0.05),miR-216a的表达量水平与Balthazar CT评分无显著相关性(P=0.294,P>0.05)、与住院天数无显著相关性(P=0.093,P>0.05)。结论：血浆miR-216a表达量的水平与发病时间负相关。miR-216a与急性胰腺炎患者的性别、年龄、Balthazer CT评分(CTSI)及住院天数等临床特征无显著相关性。

血浆miR-216a高表达在急性胰腺炎中的临床意义

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