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基于抗病毒治疗与艾滋病疫情关联的统计模型研究

作　者: 彭志行
导　师: 陈峰
学　校: 南京医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 艾滋病抗病毒治疗耐药统计模型疫情估计病毒载量男男同性性行为人群阈值
分类号: R512.91
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

艾滋病是全世界广受关注的公共卫生和社会问题,世界各国均不同程度的采用抗病毒治疗来应对艾滋病的危害。当前的治疗工作对艾滋病疫情控制有着较为重要的影响,治疗一方面能降低个体的病毒载量(VL)从而降低了艾滋病病毒传播的机会,艾滋病(AIDS)患者的发病率和死亡率明显下降,患者的免疫功能得到重建,生存质量得到了改善。但另一方面,从长期的效果看,高效逆转录治疗只能控制病毒的活动复制,不能将感染者体内的病毒完全清除,需长期或终身服药。长期或终身服药的药物毒副作用不仅降低病人的生活质量,同时可能产生广泛的耐药性,而且治疗延长了病人的生命并改善了身体健康状况从而增加将艾滋病病毒(HIV)传染给别人的可能性。所以,针对HIV的抗病毒治疗(ART)是否有利于(或不利于)HIV疫情控制,或在什么条件下是有利于疫情的控制是目前关于HIV个体的ART和疫情控制关系方面具有挑战性的研究领域。本研究以既往针对HIV的免疫-病毒动力学和药物动力学模型的研究为基础,引入长期治疗带来的个体VL变化会对治疗效果和疫情造成的影响。抗病毒治疗不仅提高患者的生存时间,同时也降低了诊断后的疾病进展危险,最终对HIV感染的整个自然进程产生显著影响。而在不同的高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的长期治疗策略中,如何控制治疗的相关副作用与疾病发生危险的平衡是我们重点关注的。第一部分,ART的个体VL模型。为了仔细评估治疗的副作用和持续(或间断)性治疗的弊端,模拟和预测感染HIV后疾病的进展,我们改进了传统的HIV动力学模型,引入影响病毒感染进展的期望寿命、治疗效用、耐药和敏感性等变量,利用一系列包括不同迭代动力学模拟的方法来研究最佳的初始治疗时间、更换方案时间、最佳CD4计数阈值、治疗方案的持续、耐药和依从性,拟合治疗情况下病毒载量的进展和不同治疗策略的模型。通过量效关系构造病毒动力学与药物动力学结合的模型,研究不同的用药方式下个体药物浓度与效应的关系,进而分析感染者个体的VL、健康或被感染的CD4+T细胞计数的发展变化,确定模型的关键参数,在此基础上建立微观的病毒动力学和宏观疫情的复合模型,利用理论分析和数值模拟的方法来研究复合模型的动态行为,探讨预防干预措施和不同治疗措施的有效性,预测HIV疫情的发展趋势。第二部分,AIDS疫情估计宏观统计模型。本部分针对已有的考虑微观的病毒动力学和宏观的传染病动力学的复合模型的研究,重点关注抗病毒治疗对疫情发展的影响,在宏观的动力学模型中引入治疗的起始时刻、抗药性、药效等刻画治疗的因素,并研究他们之间的相互作用。本部分建立了反映微观的病毒动力学和宏观感染模型两类系统的桥梁,通过此桥梁来研究个体水平的抗病毒治疗工作对我国HIV感染率的影响。我们在模型中引入传染力的变化、病程进展变化等新的因子来减少变量数,运用拉丁超立方抽样法(LHS)和部分秩相关系数(PRCCs)来检验再生数R0的独立性和敏感性,发现了对2015年的疫情和R0能产生影响的重要参数。同时根据血液中的CD4水平,我们将感染者和病人分为不同的阶段,并将其抗病毒治疗的过程和结构用数学模型表达出来。可以证明当Ro<l时,无病的平衡点是全局稳定的,而当Ro>l时,这个疾病将会持续存在。我们研究了两种不同情况下ART的效果：一经确诊就立即开展ART和当CD4水平低于350/uL时才开展ART(这是当前的治疗政策)。发现疾病的治疗存在一个关健的阈值,如果疾病的传播力(VL)低于这个值的话,那么就病毒的再生数而言,确诊后立即开展ART的效果会比现在的治疗政策好；然而,如果疾病的VL大于这个关健值的话,当前的治疗政策效果就会优于立即治疗的效果。这个研究结果同时还提示我们新的信息：如果疾病的感染性相对较低的话(即相对较好的治疗效果),扩大ART的覆盖率就会降低病毒的再生数和新发HIV感染率；然而如果疾病的感染性相对较高时,扩大ART的覆盖率反而会导致HIV新发感染数的增加,这和异性传播中的情况是一样的。所以,如果ART效果是相对较好的,那就采取立即治疗的方案,否则还是当前的治疗政策更合理。利用男男同性性行为人群(MSM)的疫情数据,我们得到再生数估测值、干预参数值以及高危人群数量。本研究得到再生数R0为3.88(95%CI3.69-4.07),可知传播系数β0远大于异性传播与一般高危人群的传播。此外,本研究发现MSM人群HIV诊断率远低于其他高危人群。同时,MSM的治疗覆盖率低于国家调查的平均值,模拟结果显示强化高危人群教育以及增加监测及检测强度可以降低疾病传播速度。根据疾病的感染性及感染者(病人)行为改变,扩大治疗覆盖率可以减少HIV的新发感染。而敏感性分析提示对治疗效果影响最大的参数为感染率β0以及患者疾病相关的死亡率α,。而且,高效的药物可以减少HIV感染者每种高危行为的传播率,且加强教育可以减少与HIV患者的接触率,提高安全套的使用率。意味着高效药物、及时的教育可以有效控制艾滋病病毒的流行。本研究中,我们还运用时空模型的趋势面分析、空间自相关分析、回归分析等方法对云南省的AIDS疫情进行了分析和预测,很多因素的地理分布不同会导致HIV/AIDS在不同地区有不同分布,比如铁路分布、静脉吸毒人群分布、商业性行为人群分布等,通过模型分析能进一步得出聚集地区发病的诱因所在,为决策提供科学依据。本文的主要创新点包括：在模型中考虑了长期治疗带来的个体病毒进展对体内药物浓度、治疗效果和疫情造成的影响,创新性的研究了不同的服药方式对HIV病毒演化、耐药产生的影响。探讨抗病毒治疗时机选择、覆盖率、个体／平均病毒载量的变化对HIV感染和病死率的影响；以高危人群队列和全国HIV疫情、实验室检测实际数据为基础,利用Bayes统计推断方法进行模型的参数估计；对我国目前MSM人群的HIV传播基本再生数(R0)做了系统估计,并对其敏感性做了评价,得到了各个参数对R0的影像,可为实施各项干预措施提供依据。

全文目录

中文摘要  7-11
英文摘要  11-15
前言  15-24
第一部分 HIV抗病毒治疗的个体病毒进展模型  24-48
  1 个体HIV病毒动力学模型  24-26
  2 HIV感染的自然史模型  26-27
  3 传统方法及不足  27-36
    3.1 HIV动力学模型的建模思路及基本假设  27-30
    3.2 引入ART的HIV动力学模型  30-36
  4 ART策略对HIV疾病进展动力学的影响  36-42
  5 HIV脉冲式治疗的动力学模型研究  42-47
  6 讨论  47-48
第二部分治疗与AIDS疫情的宏观统计模型  48-76
  1 AIDS流行动态预测的基本动力学模型  48-49
  2 不同人群的HIV模型研究  49-51
  3 MSM中AIDS患者ART的模型分析  51-67
    3.1 MSM人群的ART模型  51-54
    3.2 引入ART的MSM人群HIV动力学模型  54-56
    3.3 模型参数估计  56-58
    3.4 MCMC  58-59
    3.5 主要结果  59-65
    3.6 讨论  65-67
  4 云南省AIDS流行时空模型  67-76
    4.1 材料与方法  68-70
    4.2 结果  70-74
    4.3 讨论  74-76
第三部分研究总结  76-80
  1 主要研究内容和结论  76-78
    1.1 HIV抗病毒治疗的个体病毒进展模型  76-77
    1.2 艾滋病疫情宏观统计模型  77-78
  2 本研究的特色  78-79
  3 需要进一步研究的问题  79-80
参考文献  80-89
综述  89-107
  参考文献  101-107
研究生期间发表的论文  107-111
致谢  111-112

基于抗病毒治疗与艾滋病疫情关联的统计模型研究

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