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知母皂苷B-Ⅱ的药代动力学及代谢机制研究

作　者: 许重远
导　师: 陈万生
学　校: 第二军医大学
专　业: 生药学
关键词: 知母皂苷B-Ⅱ 质量标准药代动力学 LC-MS/MS 代谢机制
分类号: R285.6
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

中药在我国有着悠久的使用历史，经历了几千年的临床验证，历久弥新。大量基础与临床研究证明其在某些病症有着独特的治疗作用，由于其相对低毒、不良反应发生率低、程度较轻等特点，受到越来越多的关注，近年来，以中药为代表的天然药物在世界各地的使用大幅增长，但是大量的天然药物成分存在吸收利用度低、代谢过程不清楚的情况，这成了新药创制过程中的“拦路虎”。本课题以临床常用中药知母中提取的天然有效成分知母总皂苷及其主要有效成分知母皂苷B-II为主要研究对象，在建立知母总皂苷半成品、成品的质量标准的基础上，运用LC-MS/MS联用分析技术为主要检测手段，建立知母皂苷B-II体内定性定量分析方法，深入探究其体内代谢动力学特征及体内外代谢机制，内容包括：1、分别建立注射用知母总皂苷半成品、成品的质量标准。方法采用薄层色谱法对知母皂苷B-II进行薄层鉴别，结果薄层鉴别斑点清晰、分离度好、专属性强、阴性对照无干扰；采用高效液相色谱法非别对知母皂苷B-II、知母皂苷E1、知母皂苷B进行含量测定。结果表明方法简便、可靠、重现性好,可作为知母总皂苷半成品、成品的质量控制方法。2、分别静注给药5.4、1.8和0.9mg/kg三个剂量的知母皂苷B-II，AUC0-t分别为12560.62±2304.23ng.h/mL、2363.64±184.44ng.h/mL、843.70±34.28ng.h/mL，Cmax分别为48996.55±9472.31ng/mL、12295.36±816.69ng/mL、3876.93±189.20ng/mL，其Cmax及AUC0-t均与给药剂量呈正相关，表现为线性药代动力学特征。Cmax和AUC0-t与给药剂量呈正相关，表明知母皂苷B-II静注后在大鼠体内为线性药代动力学特征。以180mg/kg、90mg/kg和30mg/kg三个剂量组分别对大鼠灌胃知母皂苷B-II后的AUC0-t分别为2291.38±1294.56ng.h/mL、331.01±218.25ng.h/mL、123.64±124.92ng.h/mL，Cmax分别为1654.56±1342.83ng/mL、442.69±353.38ng/mL、56.60±39.44ng/mL，显示Cmax和AUC0-t与给药剂量相关性不太强，AUC0-t随剂量增加较快。另外，给药知母皂苷B-II后，Beagle犬药时曲线图也存在双峰现象或多峰现象，推测可能存在肠肝循环现象。分别口服与静注给药，得到各自的药时曲线下面积，由此计算出相对生物利用度值在0.75%左右，结果表明，知母皂苷B-II在SD大鼠体内的的口服生物利用度比Beagle犬略高，但都相对较低，也进一步显示知母皂苷B-II原型药物在胃肠道中吸收很弱。知母皂苷B-II在SD大鼠体内组织分布结果显示：大鼠静注给药后消除速度较快；6小时后在各脏器中基本原形无药物蓄积，各脏器组织中的药物浓度均明显低于血浆药物浓度，其中肝、心、肺组织药物浓较高，大脑最少。这可能与其吸收代谢过程缓慢有关。药物的主要吸收部位是小肠，所以药物驻留而达到最高浓度。知母皂苷B-II原型药物在SD大鼠体内排泄研究显示：该药0~30h内从胆汁排泄的药物量占总给药量的1.27%，0~96h内从尿液中排泄的药物量为占总给药量的1.55%，96h内累积粪便中排泄量为给药剂量的0.048%。3.采用平衡透析法测定知母皂苷B-Ⅱ在人血浆中的蛋白结合率，结果表明，与血浆蛋白结合率实验结果显示，知母皂苷B-II药物浓度与血浆蛋白结合率之间无显著性差异（p＞0.05），而透析时间和血浆蛋白结合率之间则存在一定差异（p＜0.05），72h后，药物在血浆和透析中达到平衡。结果表明，72h后，药物在血浆和透析中达到平衡，本品在血浆和透析中达到平衡，知母皂苷B-Ⅱ的蛋白结合率大于85%，提示药物进入体内后，与血浆中的蛋白相结合，而发挥作用的是游离态的药物所以可能会影响药物向组织分布。4、利用LC-ESI-MS/MS技术，对知母皂苷B-II在大鼠体内的代谢进行了初步探索。结果在胃肠内容物样品中共检测到M1~M6等6种代谢产物;尿液样品中检测到M1、M2、M4等3种代谢产物;在粪便样品中检测到M1、M4等2种代谢产物。三种样品共同的代谢产物为M1知母皂苷AIII和M4知母皂苷元。采用人肝微粒体体外孵育实验，通过IC50值判断知母皂苷B-Ⅱ对CYP3A4、CYPlA2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1和CYP2D6这6种酶活性是否产生作用，从而影响经人体的6种代谢酶的底物经药物代谢酶的代谢。实验结果表明知母皂苷B-II对上述药物代谢酶的抑制作用较弱，不太可能在临床上导致因其抑制药物代谢酶而产生的药物相互作用。

知母皂苷B-Ⅱ的药代动力学及代谢机制研究

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