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两种海参共附生微生物及两种中国南海无脊椎动物的次生代谢产物研究

作　者: 宫俊
导　师: 张文
学　校: 第二军医大学
专　业: 药物化学
关键词: 海参放线菌白色侧齿霉菌短指软珊瑚海绵次生代谢产物生物活性天然产物
分类号: R284
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

我国海洋生物资源丰富,海洋无脊椎动物及其共附生微生物由于能够产生丰富多样的具有不同生物活性的次生代谢产物,已经成为了海洋活性物质研究的热点。我们课题组多年来一直致力于多种海洋无脊椎动物及海洋来源微生物的次生代谢产物研究。作为本课题组整体目标的一部分,为寻找海洋活性次生代谢产物,本课题对一种仿刺参共附生放线菌(Brevibacterium sp.)、一种中国南海黑乳海参共附生白色侧齿霉菌(Engyodontium album)以及一种中国南海短指软珊瑚(Sinularia sp.)和一种中国南海隋氏蒂壳海绵(Theonella swinhoei)的化学成分进行了研究。应用硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析和HPLC等多种现代色谱分离技术,对上述4种样品进行了系统的分离纯化,运用NMR、2D-NMR、HRESIMS、CD等多种现代光谱技术以及结合文献报道共鉴定了47个化合物,其中新化合物4个。各化合物的化学结构为：环-(L-脯氨酸-L-苯丙氨酸)、环-(L-脯氨酸-L-亮氨酸)、环-(L-脯氨酸-L-酪氨酸)、环-(L-脯氨酸-L-缬氨酸)、环-(L-缬氨酸-甘氨酸)、环-(L-丙氨酸-L-亮氨酸)、环-(L-亮氨酸-L-酪氨酸)、环-(L-脯氨酸-L-脯氨酸)、环-(L-丙氨酸-L-异亮氨酸)、环-(L-苏氨酸-L-亮氨酸)、环-(L-脯氨酸-L-甲硫氨酸)、吲哚甲酸、吲哚乙酸、吲哚乙醇、吲哚乙酸甲酯、(22E,24R)-5a,8a-过氧化麦角甾-6,22-二烯-3β-醇、(22E,24R)-麦角甾-5,7,22-三烯-3β-醇、(22E,24R)-麦角甾-7,22-二烯-3β,5α,6β三醇、3β,5α二羟基-(22E,24R)-麦角甾-7,22-二烯-6-酮、3β,5α-二羟基-6-甲氧基-麦角甾-7,22-二烯、Sinularin、dihydrosinularin、flexilarin B、5-dehydrosinularolide、sinulaflexiolide A、3,4:8,11-二环氧-7-乙酰氧基西松烷-15(17)-烯-1,12-交酯、11-epi-sinulariolide acetate、 sinulariolide、麦角甾-5,24(28)-二烯-3β,7α,11α,16β四醇、麦角甾-5,24(28)-二烯-3β-醇、麦角甾-5,22,24(28)-三烯-3β-醇、胆甾醇、24R-甲基-5α,8α氧化胆甾-8(14)-烯-3β-醇、24R-甲基-3β,5α二羟基-5α-胆甾-4,8-二烯-7-酮、Conicasterol、Conicasterol B、Aα,24S-二甲基-5α胆甾-8(14)-烯-3β-醇、Conicasterol K、(2Z,6R,8S)-3,6-氧-4,6,8-三乙基-2,4-十二二烯酸酯、(2Z,6R,8R,9E)-3,6-氧-4,6,8-三乙基-2,4,9-十二三烯酸酯、(2Z,6R,8R,9E)-2溴-3,6-氧-4,6,8-三乙基-2,4,9-十二三烯酸酯、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸二正庚酯、胸腺嘧啶脱氧核苷。本课题首次研究报道了仿刺参共附生微生物次生代谢产物的化学成分,得到的11个环二肽类化合物均为首次从放线菌Brevibacterium sp中分离得到。本课题还首次研究报道了中国南海黑乳海参共附生白色侧齿霉菌Engyodontium album次生代谢产物的化学成分,得到的5个甾体类化合物均为首次从白色侧齿霉菌Engyodontium album中分离得到。本课题运用多种现代色谱分离技术,对两种海参共附生微生物及一种软珊瑚和一种海绵的次生代谢产物的化学成分进行了研究,得到了一系列化合物。并运用波谱学与文献比对相结合的方法对其中的47个化合物进行了结构确定。其中化合物GE-9、LG-1、LG-2、LG-9为新的化合物。化合物HS-1、HS-3、HS-4具有不同程度的抗鳗弧菌作用。化合物GJ-1是普遍存在于真菌中的常规代谢产物,具有多种抑菌活性,另外还对藤壶幼虫附着表现出强的抑制活性。化合物GJ-3和GJ-5对人体嗜中性细胞弹性蛋白酶具有抑制活性,另外化合物GJ-3还有较好的卤虫致死活性。化合物GJ-4对肺癌细胞A549具有细胞毒活性；GE-1和GE-9对骨肉瘤细胞MG-63具有细胞毒活性。本研究为海洋微生物来源及海洋无脊椎动物来源的天然产物研究积累了新的资料,对我国丰富的海洋资源开发具有重要的意义。本课题在寻找活性次生代谢产物的同时,还试图研究海参共附生微生物与其宿主海参在代谢上的作用关系及海参共附生微生物在其宿主海参的化学防御机制中所起的作用。从本研究所得结果可以看出仿刺参共附生放线菌Brevibacterium sp和黑乳海参共附生白色侧齿霉菌Engyodontium album各自的次生代谢产物与在其宿主中发现的皂苷类活性物质在结构上相差甚远,可以说这两种微生物可能并未直接参与其各自宿主的代谢。这两种共附生微生物及其各自的代谢产物在海参化学防御机制中的作用还有待于进一步研究。本课题在对Sinularia短指软珊瑚次生代谢产物的研究中,分离得到一个二聚西松烷四萜。迄今为止发现的大部分二聚西松烷四萜都是来源于Sarcrophyton属肉芝软珊瑚,只有很少几个来源于Sinularia属短指软珊瑚,其中就包括本课题得到的化合物GE-8。本研究的结果对于进一步研究Sinularia短指软珊瑚中的二聚西松烷四萜有一定的指导意义。另外,获得的四羟基甾醇GE-9经体外抗肿瘤活性测试发现具有不错的抗骨肉瘤细胞(MG-63)活性,ICso值为9.8μg/mL,具有进一步研究的潜力。对于隋氏蒂壳海绵(T.swinhoei)次生代谢产物的研究,我们发现了2个新的4-甲基甾体类化合物,丰富了天然化合物的种类和数量。本研究还首次从该属海绵中得到一类烯酸酯类化合物,这类化合物具有细胞毒活性、抗疟活性,而且是一类新的过氧化酶活性增殖子γ体(PPARγ)的配体,具有潜在的药物开发价值。通过文献检索,我们发现这一类物质在多种属海绵甚至柳珊瑚中均有产生,于是我们猜想这类化合物可能是由与海绵及珊瑚都能共附生的微生物直接或间接与宿主作用产生,这种猜想有待进一步的探索研究。

两种海参共附生微生物及两种中国南海无脊椎动物的次生代谢产物研究

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