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七叶皂苷钠微乳注射剂的研究

作　者: 谷丹丹
导　师: 罗维早
学　校: 成都中医药大学
专　业: 药物化学
关键词: 七叶皂苷钠微乳注射剂伪三相图评价
分类号: R283
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

七叶皂苷钠是由中药娑罗子干燥成熟果实中提取的三萜皂苷钠盐,本品具有消炎、抗渗出、增加静脉张力、改善血液循环及纠正脑功能失常、减轻脑水肿等作用；多供静脉注射用。但是由于注射用七叶皂苷钠对血管刺激性强,静注可引起注射部位疼痛,长时间用药可能引起静脉炎,输液过程中需要严格观察,防止液体渗漏到周围组织引起红肿。同时,输液时要求选用较粗静脉静注,并需要选用不同的静脉穿刺,以免引起治疗不便。其次,其在配制时易出现泡沫,配制也不方便。更为重要的是,注射用七叶皂苷钠经静注注射后发挥全身作用,病灶部位特异性差。本文采用微乳这一新剂型制备七叶皂苷钠微乳注射剂。微乳可以包裹药物从而降低药物与血管壁的接触而减少刺激性,同时微乳制剂对炎症病灶具有趋向性,可以在一定程度上提高药物疗效。本文对七叶皂苷钠微乳注射剂的制备工艺,质量标准、稳定性、安全性及药效学进行了系统评价。本文第一部分主要对七叶皂苷钠的理化性质进行了研究。本品为白色粉末或结晶性粉末,在中性及碱性条件下水溶性较好,而在酸性条件下,七叶皂苷钠则游离为七叶皂苷,脂溶性显著增加,更利于七叶皂苷在油相中的分配。本文第二部分主要对七叶皂苷钠微乳注射剂的处方及制备工艺进行了筛选,确定最佳的油相,乳化剂,助乳化剂,Km值及制备工艺。利用伪三相图对表面活性剂,助表面活性剂,油相进行筛选,测定粒径,得出最优的微乳处方：表面活性剂为乳化剂2+乳化剂3(1：2),Km=3.75,油相为油相2,油相与乳化剂比例为1：1.5。加入温度确定为60-70℃,无菌过滤,pH值为5-6。第三部分主要对七叶皂苷微乳注射剂进行了初步的体外评价,包括外观、粒径、电位以及血清稳定性等,结果表明所制备微乳粒径大约均在20-40nnm之间,粒径均小于50nm,大多呈类球形,电位呈中性,在血清中24h内稳定。第四部分主要对七叶皂苷微乳注射剂的质量标准进行了研究与制订。初步拟定每瓶中含七叶皂苷A和七叶皂苷B应分别为2.5～4.5mg和2.0-3.5mg,有关物质以面积归一化法计算不得大于20%。七叶皂苷钠原料及制剂均为地标升国标品种,原制剂标准极低,其质量标准存在诸多缺陷,均未对有关物质进行控制,仅用UV控制混合物的总含量,对各异构体的含量及活性未进行相应的检测。故此标准较原粉针剂质量标准更为严格详细。第五部分主要对七叶皂苷微乳注射剂的稳定性进行了评价,包括加速稳定性和长期稳定性。加速稳定性研究结果显示,在30℃、40℃的加速条件及25℃下,七叶皂苷异构体之间易发生转换,同时在40℃条件下微乳粒径在3月后开始增加,显示该制剂对温度较为敏感。长期稳定性6个月的数据显示,微乳在4℃条件下,6个月粒径及含量无显著变化,表明此微乳注射剂适宜在低温下保存。第六部分主要对七叶皂苷微乳注射剂的安全性进行了评价。实验结果表明七叶皂苷钠微乳注射剂和注射用七叶皂苷钠对家兔静脉给药有部分溶血和血红细胞凝聚反应,且有血管刺激性反应,七叶皂苷微乳注射剂的充血现象略弱于注射用七叶皂苷钠,但无显著差异,提示该药物本身静脉注射给药存在一定凤险性。第七部分主要对七叶皂苷微乳注射剂进行了药效学的初步评价,考察了其对二甲苯致耳肿胀的抑制作用和对二甲苯致毛细血管通透性增加的拮抗作用。结果表明,七叶皂苷钠微乳注射剂的拮抗作用更为明显。

全文目录

中文摘要  2-4
ABSTRACT  4-7
目录  7-11
前言  11-13
引言  13-16
第一部分七叶皂苷钠理化性质的研究  16-19
  1. 仪器与试药  16
    1.1 主要仪器  16
    1.2 主要试药  16
  2. 实验方法及结果  16-17
    2.1 七叶皂苷钠性状  16
    2.2 油水分配系数的测定  16-17
  3. 结论  17
  4. 讨论  17-19
第二部分处方工艺的研究  19-33
  1. 仪器与试药  19
    1.1 主要仪器  19
    1.2 主要试药  19
  2. 空白微乳的处方筛选  19-31
    2.1 油相的筛选  20-21
    2.2 乳化剂的筛选  21-26
    2.3 乳化剂比例的筛选  26-28
    2.4 Km值的筛选  28-31
  3. 载药微乳的处方确定  31-33
    3.1 七叶皂苷钠微乳注射剂的制备方法  31
    3.2 油相用量的选择  31-32
    3.3 Km的确定  32-33
    3.4 七叶皂苷钠在选定微乳处方中的油相中的分配  33
    3.5 微乳最终处方  33
4. 制备工艺的考察  33-41
  4.1 原料药加入温度  33-34
  4.2 灭菌工艺的考察  34-35
  4.3 七叶皂苷钠微乳制备工艺  35
  5. 三批小试样品的试制及检验  35-37
    5.1 三批小试样品的试制  35-36
    5.2 pH值  36
    5.3 粒径及ZETA电位  36
    5.4 渗透压的测定  36-37
    5.5 含量及有关物质测定  37
  6. 影响因素的考察  37-38
  7. 放大三批中试样品的制备  38
    7.1 处方  38
  8. 小结  38
  9. 讨论  38-41
    9.1  38
    9.2  38-39
    9.3  39
    9.4  39
    9.5  39-40
    9.6  40-41
第三部分七叶皂苷钠微乳注射剂的体外评价  41-47
  1. 仪器与试药  41
    1.1 主要仪器  41
    1.2 主要试药  41
  2. 微乳外观  41-42
  3. 粒径及电位的评价  42-45
  4. 血清稳定性的考察  45-46
  5. 小结  46
  6. 讨论  46-47
第四部分质量标准的研究与制订  47-61
  1. 仪器与试药  47
    1.1 主要仪器  47
    1.2 主要试药  47
  2. 含量测定  47-54
    2.1. 含量测定的方法学研究  47-53
    2.2 三批放大样品的含量测定结果  53-54
  3. 有关物质  54-59
    3.1 有关物质的方法学研究  54-58
    3.2 三批放大样品的有关物质测定结果  58-59
  4. 粒径  59
  5. 渗透压  59
  6. pH值  59-60
  7. 热原  60
  8 无菌  60
  9. 小结  60
  10. 讨论  60-61
第五部分稳定性研究  61-65
  1. 仪器与试药  61
    1.1 主要仪器  61
    1.2 主要试药  61
  2. 加速稳定性  61-63
  3. 长期稳定性  63-64
  4. 小结  64
  5. 讨论  64-65
第六部分安全性的评价  65-70
  1. 仪器与试药  65
    1.1 仪器设备  65
    1.2 供试品  65
    1.3 动物  65
    1.4 实验设施  65
  2 实验方法和结果  65-69
    2.1 溶血试验  65-67
    2.2 血管刺激性试验  67-69
  3. 小结  69
  4. 讨论  69-70
第七部分药效学的初步评价  70-73
  1 材料与方法  70
    1.1 实验仪器  70
    1.2 供试品  70
    1.3 试剂  70
    1.4 实验动物  70
  2. 对二甲苯致耳肿胀的抑制作用  70-71
  3. 对二甲苯致毛细血管通透性增加的拮抗作用  71-72
  4. 小结  72
  5. 讨论  72-73
全文总结  73-75
综述  75-83
参考文献  83-88
致谢  88-89
公开发表的学术论文、专注及科研成果  89-90

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