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不饱和薄荷醇类似物脂肪酸酯类两亲性经皮吸收促进剂促透活性研究

作　者: 陈阳
导　师: 方亮
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 不饱和薄荷醇类似物异胡薄荷醇脂肪酸酯经皮吸收促进剂体内外相关促透机制皮肤刺激性与毒性
分类号: R283.6
类　型: 博士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

经皮递药系统(Transdermal Drug Delivery System, TDDS)是药物经完整皮肤吸收,进入体循环并达到有效血药浓度,实现疾病治疗和预防的一类制剂。作为一种新型递药方式,TDDS自上市以来就以其独特的优势而日益受到医药领域的重视。但是由于皮肤角质层的天然屏障功能,许多药物的皮肤通透量很难达到治疗的要求,因此寻找促进药物经皮通透的有效方法对TDDS的研究开发尤为重要。常用的经皮吸收促透方法包括化学促进剂法、物理法和药剂学方法等,其中化学促进剂是目前公认的最为安全、有效的首选促透方法。萜烯类化合物是一种常用的经皮吸收促进剂,本文选择其中研究与应用最广的薄荷醇作为先导化合物,在其四个结构位点分别引入一个双键,以脂溶性的氟比洛芬和水溶性的5-氟尿嘧啶作为模型药物,考察双键的引入及其位置变化对此类促进剂在肉豆蔻酸异丙酯(IPM)中促透活性的影响。实验结果表明薄荷醇及其不饱和类似物对脂溶性药物氟比洛芬基本无促透作用；相比之下对水溶性药物5-氟尿嘧啶促透活性较为显著,其中在薄荷醇C-4位引入环外双键所得的衍生物,其促透作用更是明显增强并且显著优于薄荷醇。通过傅里叶衰减变换红外光谱、经皮水分散失实验以及分子模拟等研究发现,薄荷醇及其不饱和类似物可以竞争性地与角质层脂质的头部作用,而使5-氟尿嘧啶摆脱氢键网络的束缚,进而促进药物的经皮吸收；同时研究显示这些化合物与角质层脂质的作用强度与其结构中的双键位置相关。为了寻找更为安全有效,尤其是可用于脂溶性药物经皮吸收的促进剂,本文在上述研究基础上,选择其中一个不饱和薄荷醇类似物(即异胡薄荷醇)作为头部结构,利用烃链长度不同的饱和脂肪酸合成了一系列脂肪酸酯类两亲性经皮吸收促进剂；采用氨氯地平与氟比洛芬两种脂溶性模型药物考察了此类两亲性化合物结构与其在IPM中促透活性之间的关系；并同时探讨了异胡薄荷醇与饱和脂肪酸二者单独以及联合应用时对药物经皮通透的影响。体外透皮与激光扫描共聚焦显微镜实验共同揭示异胡薄荷醇脂肪酸酯类两亲性促进剂具有较好的经皮促透活性,而饱和脂肪酸在单独或与异胡薄荷醇联合应用时却对药物的经皮吸收表现出显著的抑制作用。傅里叶衰减变换红外光谱研究显示异胡薄荷醇脂肪酸酯可以有效地扰乱角质层脂质侧链的空间排列,但是饱和脂肪酸及其与异胡薄荷醇的物理混合物却表现出相反的作用。此外,细胞毒与皮肤红色素分析试验表明对异胡溥荷醇进行酯化衍生化不会增加皮肤的刺激性与细胞毒性。为了进一步探讨此类脂肪酸酯类促进剂在体应用时的促透活性,本文选择异胡薄荷醇癸酸酯(ISO-C10)作为优选促进剂制备了压敏胶分散型氟比洛芬贴剂,并通过家兔药动学实验考察了贴剂中的ISO-C10对药物体内外经皮吸收的促透作用。实验结果表明ISO-C10可以显著地提高氟比洛芬贴剂的血药浓度,药物的体内吸收与体外透过具有较好的相关性；此外处方中的ISO-C10还可显著地改善氟比洛芬贴剂的抗炎镇痛作用,并且可以通过提高血液循环中的药量增加药物在关节液中的浓度。本文对不饱和薄荷醇类似物及其脂肪酸酯的合成、体内外促透活性评价、皮肤刺激性与毒性分析进行了系统性的研究,在一定程度上丰富了现有新型经皮吸收促进剂的设计与评价方法。

全文目录

摘要  13-15
Abstract  15-17
前言  17-29
  1. 经皮吸收促进剂  17-21
  2. 萜烯类化合物在经皮吸收促进剂中的应用  21
  3. 两亲性经皮吸收促进剂  21-22
  4. 促进剂的机制研究  22
  5. 立题依据  22-24
  6. 研究方案  24-26
  参考文献  26-29
第一章不饱和薄荷醇类似物的合成及其体外经皮促透活性研究  29-52
  第一节不饱和薄荷醇类似物的合成与表征  30-32
    1. 试剂与仪器  30
      1.1 试剂  30
      1.2 仪器  30
    2. 合成方法  30-31
      2.1 Compd 1与Compd 3的合成  30
      2.2 Compd 2的合成  30-31
    3. 实验结果与讨论  31-32
  第二节不饱和薄荷醇类似物对药物体外经皮通透性的影响  32-40
    1. 试剂、仪器与动物  32-33
      1.1 试剂  32
      1.2 仪器  32-33
      1.3 动物  33
    2. 实验方法  33-37
      2.1 体外高效液相色谱(HPLC)分析方法  33-35
      2.2 经皮给药供给液的制备  35
      2.3 药物平衡溶解度测定  35
      2.4 离体鼠皮的制备  35-36
      2.5 体外透皮实验  36
      2.6 透皮数据处理  36-37
      2.7 数据分析  37
    3. 结果与讨论  37-40
      3.1 薄荷醇及其不饱和类似物对氟比洛芬的体外经皮吸收的促透作用  37-39
      3.2 薄荷醇及其不饱和类似物对5-氟尿嘧啶的体外经皮吸收的促透作用  39-40
  第三节不饱和薄荷类似物对5-氟尿嘧啶促透机制探讨  40-47
    1. 试剂、仪器与动物  40
      1.1 试剂  40
      1.2 仪器与软件  40
      1.3 动物  40
    2. 实验方法  40-41
      2.1 ATR-FTIR实验  40-41
      2.2 分子模拟  41
      2.3 经皮水分散失的测定  41
    3. 实验结果与讨论  41-47
      3.1 利用ATR-FTIR表征脂双层中疏水烃链的结构变化  42-44
      3.2 通过分子模拟探讨促进剂的作用位点  44-46
      3.3 利用TEWL表征促进剂对角质层极性区域屏障功能的影响  46-47
  本章小结  47-48
  参考文献  48-52
第二章异胡薄荷醇脂肪酸酯类两亲性促进剂的合成及其体外促透活性研究  52-72
  第一节异胡薄荷醇脂肪酸酯的合成及表征  52-55
    1. 试剂与仪器  52
      1.1 试剂  52
      1.2 仪器  52
    2. 实验方法  52-53
      2.1 化合物的合成  52-53
      2.2 挥发速率的测定  53
    3. 实验结果与讨论  53-55
      3.1 异胡薄荷醇脂肪酸酯的合成及结构表征  53-54
      3.2 异胡薄荷醇及其脂肪酸酯的挥发速率  54-55
  第二节异胡薄荷醇脂肪酸酯的体外促透活性评价  55-62
    1. 试剂、仪器与动物  55
      1.1 试剂  55
      1.2 仪器  55
      1.3 动物  55
    2. 实验方法  55-57
      2.1 氨氯地平游离碱的制备  55
      2.2 体外高效液相色谱分析方法的确定  55-56
      2.3 经皮给药供给液的制备  56
      2.4 药物平衡溶解度测定  56
      2.5 离体鼠皮的制备  56
      2.6 体外透皮实验  56
      2.7 透皮数据处理  56-57
      2.8 数据分析  57
    3. 结果与讨论  57-62
      3.1 异胡薄荷醇脂肪酸酯对氨氯地平的体外促透作用  57-59
      3.2 异胡薄荷醇饱和脂肪酸酯对氟比洛芬的体外促透作用  59-61
      3.3 饱和脂肪酸及其与异胡薄荷醇物理混合物经皮促透作用研究  61-62
  第三节异胡薄荷醇癸酸酯促透机制的初步研究  62-66
    1. 试剂、仪器与动物  62
      1.1 试剂  62
      1.2 仪器  62
      1.3 动物  62
    2. 实验方法  62-63
      2.1 LSCM实验  62-63
      2.2 ATR-FTIR实验方法  63
    3. 结果与讨论  63-66
      3.1 利用LSCM考察促进剂对荧光素皮肤分布的影响  63-64
      3.2 利用ATR-FTIR探测促进剂对角质层脂质烃链空间排列的影响  64-66
  第四节异胡薄荷醇癸酸酯的皮肤毒性与刺激性评价  66-69
    1. 试剂、仪器与动物  66
      1.1 试剂  66
      1.2 仪器  66
      1.3 动物  66
    2. 实验方法  66-67
      2.1 离体细胞毒试验  66
      2.2 在体皮肤红色素分析  66-67
    3. 结果与讨论  67-69
      3.1 体外细胞毒性评价  67-68
      3.2 在体皮肤刺激性分析  68-69
  本章小结  69
  参考文献  69-72
第三章异胡薄荷醇癸酸酯对氟比洛芬贴剂经皮吸收的体内外促透活性评价  72-90
  第一节异胡薄荷醇癸酸酯对氟比洛芬贴剂体外经皮吸收的促透作用研究  72-74
    1. 试剂与仪器  72
      1.1 试剂  72
      1.2 仪器  72
      1.3 动物  72
    2. 实验方法  72-73
      2.1 氟比洛芬贴剂的制备  72-73
      2.2 贴剂的含量测定  73
      2.3 离体兔皮的制备  73
      2.4 体外透皮实验  73
      2.5 透皮数据处理  73
      2.6 氟比洛芬的HPLC分析方法  73
    3. 结果与讨论  73-74
      3.1 贴剂中药物含量的测定  73-74
      3.2 氟比洛芬贴剂体外透皮实验  74
  第二节氟比洛芬贴剂体内外相关性评价  74-80
    1. 试剂与仪器  74-75
      1.1 试剂  74-75
      1.2 仪器  75
      1.3 动物  75
    2. 实验方法  75-77
      2.1 静注溶液与标准溶液的制备  75
      2.2 静注给药  75
      2.3 经皮给药  75-76
      2.4 血浆样品处理方法  76
      2.5 体内HPLC分析方法  76-77
      2.6 数据处理  77
    3. 结果与讨论  77-80
      3.1 氟比洛芬贴剂药动学行为  77-79
      3.2 体内外相关性研究  79-80
  第三节异胡薄荷醇癸酸酯对氟比洛芬贴剂抗炎镇痛作用的影响  80-84
    1. 试剂与仪器  80-81
      1.1 试剂  80
      1.2 仪器  80
      1.3 动物  80-81
    2. 实验方法  81-82
      2.1 氟比洛芬贴剂镇痛作用的评价  81
      2.2 氟比洛芬贴剂的抗类风湿性关节炎作用的评价  81-82
      2.3 数据分析  82
    3. 结果与讨论  82-84
      3.1 ISO-C10对氟比洛芬贴剂镇痛作用的影响  82-83
      3.2 ISO-C10对氟比洛芬贴剂抗类风湿性关节炎作用的影响  83-84
  第四节异胡薄荷醇癸酸酯对关节液中药物分布的影响  84-87
    1. 试剂与仪器  84
      1.1 试剂  84
      1.2 仪器  84
      1.3 动物  84
    2. 实验方法  84-86
      2.1 给药方法  84
      2.2 关节液处理方法  84-85
      2.3 关节液药物浓度分析方法  85-86
      2.4 数据分析  86
    3. 结果与讨论  86-87
  本章小结  87
  参考文献  87-90
全文结论  90-92
  1. 研究工作成果  90
  2. 研究工作的创新点  90
  3. 研究工作的不足  90-92
致谢  92-93
作者简介  93-139
附件  139

不饱和薄荷醇类似物脂肪酸酯类两亲性经皮吸收促进剂促透活性研究

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