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格列齐特的合成新技术研究

作　者: 林沅
导　师: 郑庚修
学　校: 济南大学
专　业: 化学工艺
关键词: 格列齐特环戊烷邻二甲酰亚胺氨基杂环盐酸盐合成
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

格列齐特(甲磺吡脲、Gliclazide)属于第二代磺酰脲类口服降糖药，它兼具有降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生，在国内外已广泛用于临床，成为目前2型糖尿病最常用的治疗药物之一。现在国内需求量很大，营业额持续几年大幅提高，有着很好的市场前景。本文旨在考察文献基础上，找到一条适合于工业化生产的工艺路线。本论文研究以环己酮和尿素为原料，经过螺环、水解、溴代、重排、胺化得到环戊烷邻二甲酰亚胺，再经还原、亚硝化、亚硝基还原得到氨基杂环盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲进行缩合得到格列齐特的路线。考察了各个因素对产品收率和质量的影响。在2-甲酰胺环己酮的制备过程中，螺环反应使用了对甲苯磺酸作为催化剂，有效提高了收率。重点考察了反应温度和聚合抑制剂碳酸铵的添加量。对于水解反应，考察了反应液pH的影响，优化了各步反应条件，产品收率达到65%。在溴代反应阶段，使用了醋酐作为溴代催化剂，有效的提高了反应收率。并重点考察了溴素与2-甲酰胺环己酮的摩尔比、反应温度和催化剂添加量等反应条件，并进行优化，产品收率达到90%。在环戊烷邻二甲酰亚胺的合成过程中，研究了重排反应的机理，并使用乙醇钠溶液代替了氨水，缩短了反应时间并提高了实验收率，考察了重排反应温度、乙醇钠浓度和乙醇钠添加量。考察了胺化反应的温度，并进行优化，产品收率为77%。在酰亚胺的还原过程中，用硼氢化钾作还原剂，氯化锆替换氯化锌作为催化剂，提高了反应收率，并缩短了反应时间。重点考察了硼氢化钾与氯化锆的投料比和反应时间，对每步反应条件进行优化，产品收率达到了91%。在亚硝化阶段，通过正交试验，考察了滴加时间、反应温度和亚硝酸钠添加量对产品收率的影响，并对亚硝化反应pH进行研究，进行优化，使反应几乎定量进行。在氨基杂环盐酸盐的制备过程中，对金属还原剂、重结晶试剂进行研究，最终选择锌粉作为还原剂，甲醇作为重结晶试剂。产品收率达到93%。最后缩合反应阶段，使用对甲苯磺酰脲与氨基杂环盐酸盐反应，用DMSO~乙酸乙酯溶剂体系，代替了DMF~乙酸乙酯，有效提高了原料转化率。考察了加水量、反应时间、反应温度和析晶温度对产品收率的影响，并优化反应条件，产品收率达到93%，产品纯度为99.5%。以环己酮为起始原料计算，产品收率为45%，该线路工艺可行、原料便宜、收率较高，适合于工业化生产。

全文目录

目录  5-9
摘要  9-11
Abstract  11-13
第一章绪论  13-21
  1.1 前言  13-14
  1.2 糖尿病降血糖药物的发展动态  14-19
    1.2.1 双胍类 2 型糖尿病治疗药物  14-15
    1.2.2 磺酰脲类 2 型糖尿病治疗药物  15-17
    1.2.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂类 2 型糖尿病治疗药物  17-18
    1.2.4 噻唑烷二酮类 2 型糖尿病治疗药物  18-19
  1.3 磺脲类降糖药格列齐特研发的重要意义  19-21
第二章格列齐特的合成路线的选择  21-27
  2.1 文献报道的格列齐特合成路线  21-23
  2.2 文献报道的氨基杂环盐酸盐合成路线  23-26
  2.3 格列齐特合成路线的选择  26-27
第三章环戊烷邻二甲酰亚胺的合成研究  27-43
  3.1 2-甲酰胺环己酮的合成  27-31
    3.1.1 实验药品  27
    3.1.2 实验仪器  27
    3.1.3 2-甲酰胺环己酮的制备  27-28
    3.1.4 实验分析  28
    3.1.5 反应温度的影响  28-29
    3.1.6 催化剂对实验收率的影响  29-30
    3.1.7 碳酸铵用量对产品收率的影响  30
    3.1.8 pH 值对反应收率的影响  30-31
  3.2 2-甲酰胺环己酮的溴代  31-33
    3.2.1 实验药品  31
    3.2.2 实验仪器  31-32
    3.2.3 2-甲酰胺环己酮的溴代  32
    3.2.4 实验分析  32
    3.2.5 反应温度对产品收率的影响  32-33
    3.2.6 溴素与环己酮甲酰胺摩尔比对实验的影响  33
  3.3 环戊烷邻二甲酰亚胺的合成  33-40
    3.3.1 实验药品  33-34
    3.3.2 实验仪器  34
    3.3.3 反应原理  34-35
    3.3.4 环戊烷邻二甲酰亚胺的制备  35-36
    3.3.5 产品表征  36-37
    3.3.6 实验分析  37
    3.3.7 乙醇钠浓度和添加量对产品收率的影响  37-38
    3.3.8 重排反应温度对产品收率的影响  38-39
    3.3.9 乙醇钠滴加时间对产品收率的影响  39-40
    3.3.10 胺化反应温度对产品收率的影响  40
  3.6 本章小结  40-43
    3.6.1 2-甲酰胺环己酮的合成  41
    3.6.2 2-甲酰胺环己酮的溴代  41
    3.6.3 环戊烷邻二甲酰亚胺的制备  41-43
第四章格列齐特的合成研究  43-63
  4.1 环戊烷邻二甲酰亚胺的还原  43-47
    4.1.1 实验药品  43
    4.1.2 实验仪器  43-44
    4.1.3 反应原理  44
    4.1.4 环戊烷邻二甲酰亚胺的还原  44
    4.1.5 实验分析  44-45
    4.1.6 硼氢化钾对产品收率的影响  45-46
    4.1.7 反应时间对产品收率的影响  46-47
  4.2 2-亚硝基-八氢环戊烷并[C]吡咯的合成  47-50
    4.2.1 实验药品  47
    4.2.2 实验仪器  47
    4.2.3 2-亚硝基-八氢环戊烷并[C]吡咯的合成  47-48
    4.2.4 实验分析  48
    4.2.5 滴加时间、反应温度和亚硝酸钠添加量对产品收率的影响  48-50
    4.2.6 反应液 pH 对产品收率的影响  50
  4.3 2-氨基-八氢环戊烷并[C]吡咯盐酸盐的制备  50-55
    4.3.1 实验药品  50-51
    4.3.2 实验仪器  51
    4.3.3 反应过程研究  51-52
    4.3.4 2-氨基-八氢环戊烷并[C]吡咯盐酸盐的制备  52
    4.3.5 产品表征  52-53
    4.3.6 实验分析  53
    4.3.7 铁粉、铝粉和锌粉对产品收率的影响  53-54
    4.3.8 甲醇、乙醇重结晶对产品收率的影响  54-55
  4.4 格列齐特的合成  55-62
    4.4.1 实验药品  55
    4.4.2 实验仪器  55-56
    4.4.3 格列齐特的制备  56
    4.4.4 产品表征  56-58
    4.4.5 实验分析  58
    4.4.6 反应溶剂的选择  58-59
    4.4.7 加水量对产品收率的影响  59
    4.4.8 反应时间、反应温度和析晶温度对产品收率的影响  59-61
    4.4.9 对甲苯磺酰脲与氨基杂环盐酸盐投料比对产品收率和质量影响  61-62
  4.5 本章小结  62-63
    4.5.1 环戊烷邻二甲酰亚胺的还原  62
    4.5.2 2-亚硝基-八氢环戊烷并[C]吡咯的合成  62
    4.5.3 2-氨基-八氢环戊烷并[C]吡咯盐酸盐的制备  62
    4.5.4 格列齐特的合成  62-63
第五章结论  63-65
  5.1 总结  63
  5.2 创新之处  63-65
参考文献  65-69
致谢  69-70
附录  70

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