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ACE抑制肽定量构效关系研究

作　者: 彭剑秋
导　师: 管骁
学　校: 上海理工大学
专　业: 食品科学
关键词: 血管紧张素转化酶抑制肽 定量构效关系 氨基酸描述符 主成分分析 多元线性回归 偏最小二乘 人工神经网络
分类号: R544.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


近年来高血压发病率呈上升趋势，造成了沉重的家庭和社会负担。食源性血管紧张素转化酶（angiotensin I-converting enzyme,ACE）抑制肽可通过抑制生物体内ACE活性起到良好的降压效果，但具体抑制机制尚不明确。定量构效关系（quantitative structure activity relationship,QSAR）研究能提供分子结构与活性的定量模型，对ACE抑制肽进行QSAR研究可为深入探讨ACE抑制肽的作用机制，以及设计和开发高效降血压药物提供指导作用。利用20种天然氨基酸的457种物化参数构建了新的氨基酸结构描述符SVHEHS，并运用两个经典肽库对其效果进行评价。58个ACE抑制二肽的多元线性回归（multivariate linear regression,MLR）模型相关系数（R~2）为0.936，均方根误差（RMSE）为0.259，交叉验证相关系数（Q~2LOO）为0.854，外部验证相关系数（Q~2ext）为0.737；48个苦味二肽的MLR模型R~2为0.949，RMSE为0.136，Q~2LOO为0.886，Q~2ext为0.543。与其他氨基酸描述符相比，SVHEHS描述符建立的模型在拟合能力、稳健性及预测能力上都更优，说明该描述符可用于对生物活性肽进行定量构效关系研究。利用SVHEHS描述符和MLR分别对自组建ACE抑制二、三、四肽进行QSAR研究。结果表明，二肽模型R~2=0.851，RMSE=0.327，Q~2LOO=0.781，Q~2ext=0.792，且C端氨基酸残基疏水性质及电荷性质和N端氨基酸残基立体特征对ACE抑制二肽的活性影响较大，特别是C端氨基酸残基强的疏水性和弱的电荷性质对其活性有积极作用；三肽模型R~2=0.805，RMSE=0.339，Q~2LOO=0.717，Q~2ext=0.817，N端第一位氨基酸残基的疏水性、电性特征、立体特征及C端氨基酸残基的疏水性、电性特征对肽的活性影响较大，尤以第一位氨基酸残基疏水性影响较为显著；四肽模型R~2=0.792，RMSE=0.393，Q~2LOO=0.553，Q~2ext=0.630，四肽从N端开始第三位氨基酸残基的氢键贡献和电性特征对ACE抑制四肽的活性影响较大，尤以第三位氨基酸残基氢键贡献与活性呈显著负相关；对三种肽合集的建模结果为：R~2=0.744，RMSE=0.508，Q~2LOO=0.532，Q~2ext=0.567。利用SVHEHS描述符和偏最小二乘（partial least square regression,PLS）对自组建ACE抑制二、三、四肽进行QSAR研究。结果表明，二肽模型R~2=0.607，RMSE=0.587，Q~2LOO=0.507，Q~2ext=0.783，C端氨基酸残基的疏水性、电性特征、立体特征和N端氨基酸残基的立体特征与肽活性相关性较大；三肽模型R~2=0.852，RMSE=0.232，Q~2LOO=0.813，Q~2ext=0.839，N端氨基酸残基的疏水性、立体特征和C端氨基酸残基的立体、电性特征对活性有显著影响；四肽模型R~2=1，RMSE=0，Q~2LOO=1，Q~2ext=0.935，从N端开始第三位氨基酸残基的电性，第二位氨基酸残基的立体特征，C端氨基酸残基的立体特征和N端氨基酸的氢键贡献对肽活性影响较大；对肽合集的建模结果为R~2=0.862，RMSE=0.356，Q~2LOO=0.829，Q~2ext=0.632。利用SVHEHS描述符和人工神经网络（artificial neural networks,ANN）对自组建ACE抑制二、三、四肽进行QSAR研究。结果表明，二肽模型R~2=0.946，RMSE=0.249，Q~2LOO=0.951，Q~2ext=0.852，N、C端氨基酸残基立体特征对肽活性影响显著；三肽模型R~2=0.973，RMSE=0.135，Q~2LOO=0.945，Q~2ext=0.813，影响三肽活性的主要因素为N端氨基酸残基疏水性、立体特征和C端氨基酸残基立体特征等；四肽模型R~2=0.915，RMSE=0.250，Q~2LOO=0.879，Q~2ext=0.814，影响四肽活性的主要因素为C端氨基酸残基立体特征、第二位氨基酸残基电性特征以及第三位氨基酸残基电性特征等；对肽合集的建模结果为：R~2=0.958，RMSE=0.224，Q~2LOO=0.948，Q~2ext=0.634。最后，本文对QSAR建模的3种算法优劣进行了比较，结果表明MLR能得到明确的函数表达式，有利于解释和分析模型，但对变量正交性要求较严；PLS对小样本容量、多自变量个数且变量之间严重多重相关的肽库有很大优势，但拟合能力稍差；ANN能拟合非线性关系，快速逼近最佳样本数据规律，但无法获得明确的函数关系式，且网络隐含层数和神经元节点个数没有确定规则，网络的学习和记忆欠稳定。尽管3种算法对自建肽库拟合能力有差异，但模型均能给出影响肽活性的共性结构特征。影响二肽活性的结构主要是C端氨基酸残基的疏水性和N端氨基酸残基的立体特征；影响三肽活性的结构主要是N端氨基酸残基的疏水性和立体特征；影响四肽活性的结构主要是第三位氨基酸的电性特征。将不同长度肽融合在一个模型，能减少建模时间，为预测更多不同长度的肽活性提供便利。

全文目录


中文摘要  6-8
ABSTRACT  8-13
第一章 绪论  13-24
  §1.1 血管紧张素转化酶（ACE）与高血压  13-14
    §1.1.1 ACE 概述  13
    §1.1.2 ACE 在血压调节中的作用  13-14
  §1.2 ACE 抑制剂  14-15
  §1.3 定量构效关系（QSAR）  15-20
    §1.3.1 二维定量构效关系(2D-QSAR)  16-17
    §1.3.2 三维定量构效关系(3D-QSAR)  17
    §1.3.3 QSAR 研究方法  17-20
  §1.4 ACE 抑制肽 QSAR 研究进展  20-22
  §1.5 研究意义和内容  22-24
    §1.5.1 研究意义  22-23
    §1.5.2 研究内容  23-24
第二章 氨基酸描述符 SVHEHS 的建立与效果评价  24-33
  §2.1 原理和方法  24-26
    §2.1.1 SVHEHS 的建立  24-26
    §2.1.2 SVHEHS 的效果评价  26
  §2.2 结果与分析  26-31
    §2.2.1 经典 ACE 抑制二肽库用于 SVHEHS 的评价  26-29
    §2.2.2 经典苦味二肽库用于 SVHEHS 的评价  29-31
  §2.3 结论  31-33
第三章 MLR 用于 ACE 抑制肽 QSAR 研究  33-48
  §3.1 原理和方法  33-34
    §3.1.1 ACE 抑制肽肽库的建立  33
    §3.1.2 SVHEHS 描述符用于肽结构表征  33
    §3.1.3 MLR 建模与模型检验  33-34
  §3.2 结果与分析  34-46
    §3.2.1 ACE 抑制二肽的 QSAR 研究  34-36
    §3.2.2 ACE 抑制三肽的 QSAR 研究  36-40
    §3.2.3 ACE 抑制四肽的 QSAR 研究  40-41
    §3.2.4 ACE 抑制肽库合集 QSAR 研究  41-46
  §3.3 结论  46-48
第四章 PLS 用于 ACE 抑制肽 QSAR 研究  48-65
  §4.1 原理和方法  48
    §4.1.1 ACE 抑制肽肽库的建立  48
    §4.1.2 SVHEHS 描述符用于肽结构表征  48
    §4.1.3 PLS 建模与模型检验  48
  §4.2 结果与分析  48-64
    §4.2.1 ACE 抑制二肽的 QSAR 研究  48-52
    §4.2.2 ACE 抑制三肽的 QSAR 研究  52-57
    §4.2.3 ACE 抑制四肽的 QSAR 研究  57-60
    §4.2.4 ACE 抑制肽库合集 QSAR 研究  60-64
  §4.3 结论  64-65
第五章 ANN 用于 ACE 抑制肽 QSAR 研究  65-77
  §5.1 原理和方法  65-66
    §5.1.1 ACE 抑制肽肽库的建立  65
    §5.1.2 SVHEHS 描述符用于肽结构表征  65
    §5.1.3 ANN 建模与模型检验  65-66
  §5.2 结果与分析  66-76
    §5.2.1 ACE 抑制二肽的 QSAR 研究  66-68
    §5.2.2 ACE 抑制三肽的 QSAR 研究  68-71
    §5.2.3 ACE 抑制四肽的 QSAR 研究  71-72
    §5.2.4 ACE 抑制肽库合集 QSAR 研究  72-76
  §5.3 结论  76-77
第六章 结论与展望  77-80
  §6.1 结论  77-79
  §6.2 展望  79-80
参考文献  80-88
在读期间公开发表的论文和承担科研项目及取得成果  88-89
致谢  89

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 心脏、血管（循环系）疾病 > 血压异常 > 高血压
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