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集成介电电泳检测芯片系统关键技术研究

作　者: 顾雯雯
导　师: 温志渝
学　校: 重庆大学
专　业: 仪器科学与技术
关键词: 介电电泳芯片叉指式阵列电极荧光检测器阻抗检测器细胞检测系统
分类号: TN492
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

微流控芯片是生化微分析系统（Bio-MEMS，Bio-Micro-electromechanicalSystem）技术发展的重要方向之一。由于介电电泳芯片可实现对细胞的非侵入式操控、能最大限度地保持被测样品的生理活性，从而成为人们进行微环境中细胞、细菌等操控、分析研究的热点与前沿。本论文在研究分析介电电泳芯片技术研究现状的基础上，针对介电电泳芯片存在的细胞富集、分离、检测一体化集成加工技术等问题，提出了实现介电电泳富集电极、微通道网络、在线检测系统等一体化集成的介电电泳芯片系统新思想与新方法；研究分析了介电电泳富集、流体力与介电电泳力联用的连续细胞分离的机理和方法；建立了基于叉指式阵列电极和水力聚焦原理的介电电泳芯片的电场和流场模型，通过相应的模拟分析，确定了介电电泳芯片系统的整体结构；提出了在芯片系统上集成LED诱导透射式荧光检测系统和阻抗检测器两种不同检测原理互补的在线双检测系统的新思想与新方法；基于实验室MEMS加工技术平台，完成了芯片加工工艺流程、芯片版图、外围电路、检测电路、应用软件等设计，成功研制出集成介电电泳检测芯片系统原理样机。以红细胞和肝癌细胞的混合细胞液为样品体系，进行了介电电泳原位富集、连续分离、光/电在线检测等实验，验证了集成介电电泳检测芯片系统的主要功能。论文的主要研究工作包括：①在研究介电电泳芯片及其检测技术的国内外研究现状和发展趋势基础上，分析了介电电泳芯片分析系统存在的主要不足，提出了本论文的研究目标和主要研究内容；②分析研究了介电电泳富集机理及其主要影响因素，探讨了流体力与介电电泳力联用的连续细胞分离的方法，创新性地提出在介电电泳芯片系统上集成LED诱导透射式荧光检测系统和阻抗检测器的在线双检测系统的新思想；③建立了基于叉指式阵列电极和水力聚焦原理的介电电泳芯片的电场和流场模型，通过相应的模拟分析，确定了介电电泳芯片系统的结构参数；完成了LED诱导透射式荧光检测系统的构建和阻抗检测器的设计；④基于实验室MEMS加工技术平台，完成了芯片加工工艺流程和版图设计，成功研制出满足设计指标要求的集成介电电泳检测芯片；通过集成介电电泳检测芯片、光/电在线双检测系统、外围电路、检测电路等模块的集成设计，成功研制出集成介电电泳检测芯片系统原理样机；⑤开展了基于本论文研制的集成介电电泳检测芯片系统的应用实验研究。分别以肝癌细胞和人体小梁网细胞为实验样品，验证了小型LED诱导透射式荧光检测系统对单细胞的响应能力以及阻抗检测器对细胞生理状态的监测能力。以红细胞和肝癌细胞的混合细胞液为样品体系，进行了介电电泳原位富集、连续分离、光/电在线检测等实验研究。实验结果表明，集成介电电泳检测芯片系统对肝癌细胞的nDEP原位富集效率达到87.5%，对连续分离后的肝癌细胞的捕获率大于85%，小型荧光检测系统和阻抗检测器分别实现了细胞计数检测功能和生理状态的在线检测和识别功能，验证了集成介电电泳检测芯片系统的可行性和有效性。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-10
1 绪论  10-24
  1.1 介电电泳芯片的国内外研究现状  10-21
    1.1.1 介电电泳芯片  10-11
    1.1.2 介电电泳芯片的主要工作模式  11-16
    1.1.3 介电电泳芯片检测技术  16-21
  1.2 介电电泳芯片存在的问题  21-22
  1.3 研究目的与研究内容  22-23
    1.3.1 研究目的  22-23
    1.3.2 主要研究内容  23
  1.4 本章小结  23-24
2 集成介电电泳检测芯片系统富集分离检测的机理与方法  24-38
  2.1 介电电泳芯片的富集机理  24-31
    2.1.1 介电电泳力  24-28
    2.1.2 细胞在介电电泳芯片中的受力分析  28-30
    2.1.3 影响介电电泳富集的主要因素  30-31
  2.2 介电电泳力与流体力联用的细胞分离机理与方法  31-32
  2.3 光/电在线双检测系统  32-35
    2.3.1 小型荧光检测系统结构与工作原理  32-34
    2.3.2 基于细胞检测的阻抗检测器  34-35
  2.4 本章小结  35-38
3 集成介电电泳检测芯片系统结构设计及模拟分析  38-68
  3.1 介电电泳芯片的电场模拟分析  38-49
    3.1.1 微电极结构  38-40
    3.1.2 基于叉指式阵列电极的介电电泳芯片模型建立及其求解  40-44
    3.1.3 微通道中电场模拟及结构参数优化  44-49
  3.2 介电电泳芯片的流场模拟分析  49-52
    3.2.1 介电电泳芯片微通道中流场模型建立及其求解  49-50
    3.2.2 夹流管道中流场模拟及结构参数优化  50-52
  3.3 细胞受力模拟分析及介电电泳富集实验条件优化  52-57
  3.4 光/电在线双检测系统设计  57-65
    3.4.1 小型 LED 诱导透射式荧光检测系统  57-61
    3.4.2 阻抗检测器及其基于细胞检测的等效电路模型  61-65
  3.5 集成介电电泳检测芯片系统总体结构设计及主要参数确定  65-66
  3.6 本章小结  66-68
4 集成介电电泳检测芯片加工与系统集成  68-86
  4.1 芯片加工与测试  68-75
    4.1.1 材料选择  68-69
    4.1.2 工艺流程与版图设计  69-72
    4.1.3 键合与封装  72-74
    4.1.4 芯片结构测试分析  74-75
  4.2 检测电路与外围电路  75-84
    4.2.1 检测电路  75-79
    4.2.2 外围电路  79-81
    4.2.3 应用软件  81-84
  4.3 集成介电电泳检测芯片系统原理样机  84-85
  4.4 本章小结  85-86
5 集成介电电泳检测芯片系统应用实验  86-104
  5.1 光/电在线双检测系统实验研究  86-95
    5.1.1 小型荧光检测系统对荧光标记细胞的检测分析  86-88
    5.1.2 阻抗检测器对人体小梁网细胞的检测分析  88-95
  5.2 细胞的连续富集分离及在线检测实验  95-103
    5.2.1 实验样品选择  95-96
    5.2.2 实验研究  96-97
    5.2.3 实验结果与讨论  97-103
  5.3 本章小结  103-104
6 总结  104-108
  6.1 研究工作总结  104-105
  6.2 论文的创新点  105
  6.3 有待解决的问题  105-106
  6.4 后期研究工作展望  106-108
致谢  108-110
参考文献  110-120
附录  120-121
  A. 作者在攻读博士学位期间发表、录用的论文目录  120-121
  B. 作者在攻读博士学位期间申报专利情况  121
  C. 作者在攻读博士学位期间参与的科研项目  121

集成介电电泳检测芯片系统关键技术研究

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