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中国南方妇女环境毒素代谢相关因子基因多态性与子宫内膜性异位症易感性的研究

作　者: 王玉凤
导　师: 宗利丽
学　校: 南方医科大学
专　业: 妇产科学
关键词: 子宫内膜异位症芳香烃受体基因芳香烃受体核转位子基因谷胱甘肽硫转移酶pI基因高分辨率熔解曲线单核苷酸多态性
分类号: R711.71
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

研究背景子宫内膜异位症(endometriosis, EMs),是指生长在子宫腔以外身体其他部位(不包括子宫肌层)的子宫内膜所引起的一种病变。在育龄妇女中EMs的发病率为15%左右,且其发病率还有逐年上升的趋势。大部分的患者有明显痛经,或(且)不孕,严重地影响了中青年妇女的健康和生活质量。虽然是一种常见妇科疾病,但EMs的发病机制目前仍有争议,传统的观点主要有以下学说：(1)子宫内膜种植学说；(2)体腔上皮化生学说；(3)淋巴和静脉播散学说；(4)免疫学说。但这些观点作为主导理论的经血逆流学说,实际上不能解释为什么多数人都有经血逆流而只有15%左右的妇女患EMs。现在已有越来越多的研究表明,EMs是一种多个基因位点致病作用积累,在环境因素继发作用下产生疾病表现型的多因子遗传性疾病。流行病学调查及动物实验发现环境毒素二恶英类化合物(Dioxin)可能使得EMs的患病风险增加。目前普遍认为二恶英类化合物的毒性作用过程为二恶英类化合物与芳香烃受体(arylhydrocarbon receptor,AhR)(?)结合,使AhR激活,复合体进入核内再与ANRT结合形成一个杂二聚体的“转化”了的AhR复合体,该复合物与特异基因上游部位二恶英反应元件(dioxin responsive element,XRE)结合生成细胞信号转导,然后结合DNA激活转录而产生各种生物效应。目前发现AhR的靶基因主要有细胞色素P450基因组(包括CYP1A1,CYP1A2,CYP1B1)、谷胱甘肽S-转移酶(GSTM1、GSTT1、GSTP1)、N-乙酰基转移酶2(NAT-2)等,它们是体内重要的Ⅰ相和Ⅱ相代谢解毒酶,调节人体毒素代谢、免疫、内分泌等环节,据已有研究表明,EMs的发生可能与其相关。目前,国内外关于二恶英致EMs的研究绝大部分集中在AhR信号转导通路的后半部分即下游基因(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、GSTM1、GSTT1基因),针对AhR、ANRT, GSTP1基因及其多态性的研究仍较少。目的意义1观察中国南方妇女与环境毒素代谢相关因子(AhR1661G/A、ARNT567G/C、GSTP1 313A/G)的基因多态性与EMs易感性的关系,寻找其易感基因。2探讨AhR1661G/A联合ARNT567G/C、AhR1661G/A联合GSTP131A/G基因型与EMs发病是否相关。对象与方法1.研究对象子宫内膜性异位症患者434例,对照组502例。所有研究对象均于空腹抽取外周血2mL,柠檬酸钠抗凝置于-20℃低温冰箱中保存2.实验方法2.1 DNA提取按E.Z.N.A.E-Z 96 Blood DNA kit的说明书抽提血细胞基因组DNA。2.2以定量PCR为基础的HRM分型,根据仪器本身自带的软件,分析熔解曲线,得出基因型。2.3用直接计数法计算各组基因型频率分布。遗传平衡吻合度x2检验群体基因型频率分布是否符合Hardy-Weinbcrg平衡定律。两组之间基因型频率、等位基因频率、碱基频率比较用x2检验。数据均用统计软件SPSS13.0处理。结果1 EMs组及对照组中的AhR1661A/G基因频率分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律(x2=0.000,P=0.983；x2=1.367,P=0.242)。EMs组和对照组中AhR1661G/A以GG基因型最为常见(45.7%、46.1%),其次为GA型(44.5%、41.9%),AA型(9.7%、12.0%)比较少见,各基因型频率比较差异无统计学意义(x2=1.483,P=0.476)。2组间A与G碱基频率差异亦无统计学意义(x2=0.189,P=0.664)；是否含有G或A等位基因两组并无差异(x2=1.230,P=0.267)、(x2=0.014,P=0.907)。2 EMs组及对照组中的ARNT567G/C基因频率分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律(x2=0.194,P=0.659；x2=2.106,P=0.147)。EMs组和对照组中ARNT567G/C以GC基因型最为常见(47.8%、51.7%),其次为CC型(38.7%、32.7%),GG型最少(13.5%、15.6%)。3组基因型频率比较差异无统计学意义(x2=3.866,P=0.145);两组C与G碱基频率差异亦无统计学意义(x2=3.296,P=0.069);是否含有G或C等位基因两组无差异(x2=3.736,P=0.053)、(x2=0.876,P=0.349)。3 EMs组及对照组中的GSTP1 313A/G基因频率分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律(x2=3.581,P=0.058；x2=1.291,P=0.256)。EMs组和对照组中GSTP1 313A/G以AA基因型最为常见(60.4%、65.7%),其次为AG型(36.6%、31.6%),GG型比较少见(3.0%、2.6%),各基因型频率比较差异无统计学意义(x2=2.787,P=0.248)；2组间A与G碱基频率差异亦无统计学意义(x2=2.237,P=0.126);是否含有A或G等位两组并无差异(x2=0.117,P=0.732)、(x2=2.786,P=0.095)。4 AhR1661G/A、ARNT567G/C的联合基因型在两组间比较无统计学意义。5 AhR1661G/A、GSTP1313 A/G联合基因型与EMs风险的分析中发现,以AhR1661G/G联合GSTP1 313A/A为参照,AhR1661 GG型联合GSTP1 313AG型的OR值为1.833,(95%CI,1.233～2.747)。结论1、在南方汉族妇女中AhR1661G/A、ARNT567G/C、GSTP1 313A/G呈多态性分布,且基因频率分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律,说明纳入的样本具有人群代表性。2、研究中发现各基因多态性位点的基因型分布,在EMs组和对照组中均无统计学意义,表明单个AhR1661G/A、ARNT567G/C、GSTP1313A/G多态性与EMs的发生无明显相关。3、在AhR1661G/A和ARNT567G/C的9种联合基因型与EMs相关性的研究中发现,此两种基因联合可能与EMs患病无明显相关。但在AhR1661G/A联合GSTP1 313A/G与内异症发病的分析过程中发现,AhR1661GG联合GSYP1 313AG比AhR1661GG联合GSTP1 313AA发病风险高1.833倍。这再次明证EMs是一种多基因联合致病的疾病。

全文目录

摘要  3-7
ABSTRACT  7-12
前言  12-16
对象与方法  16-23
  1 研究对象  16
  2 研究方法  16-21
  3 主要实验试剂及仪器  21-22
  4 统计学分析  22-23
结果  23-32
讨论  32-36
结论  36-37
参考文献  37-40
中英文缩略词对照表  40-41
综述  41-53
  参考文献  49-53
攻读学位期间成果  53-54
致谢  54-56
统计学审稿合格证明  56

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