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PPARδ激动剂GW501516的合成

作　者: 李连冬
导　师: 许佑君
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: PPARδ激动剂 GW501516 合成 HDL-C
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

过氧化物酶体增长因子活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是属于核激素受体超家族的配体激活转录因子。科学家从生物体内分离确定了PPAR的三个亚型：PPARα，PPARγ和PPARδ（或PPARβ）。与PPARα和PPARγ的不同，因为缺少选择性的配体来研究其生理活性，至今仍没有以PPARδ为作用靶点的上市药物。借助于组合化学和基于结构的药物设计方法合成的GW501516，是最有活性和选择性的PPARδ激动剂，其对PPARδ的EC₅₀值为1.1nM，对PPARδ的亲合性为人体另外两个亚型PPARα和PPARγ的1000倍。因此，它可作为一个理想的配体来研究在人体内多个组织表达的PPARδ的生理活性，同时还是一个潜在的降低高血清甘油三脂和升高HDL-C的药物。通过比较文献报道的合成路线，本文选择了一条合适的方法，以4-三氟甲基苯腈（5）为起始原料完成了GW501516的合成。目标产物经八步反应合成。关键中间体氯甲基噻唑（10）先经苯硫酰胺的制备、噻唑甲酸酯的合成，再经还原、氯化制得。邻甲基苯酚与硫氰化钠反应，转化成2-甲基-4-硫氰基苯酚（3），3还原后得2-甲基-4-巯基苯酚（4）。4经Williamson反应首先与10硫醚化、再与溴乙酸乙酯醚化，得1的乙醇酯12。12经水解，得目标产物GW501516。以5计算，总收率达到29.2％。目标产物的结构经¹H NMR、¹³C NMR、ESI-MS得以确认。我们改进优化了合成路线。中间体3以及目标产物1的后处理操作，经改进后，无需柱层析分离；噻唑甲酸酯还原时，四氢铝锂的用量由1.0倍（摩尔比）减至0.5倍（摩尔比）；4先与10，后与溴乙酸乙酯经区域选择的双乙基化反应“一勺烩”制得12。在此“一勺烩”反应中，我们以K₂CO₃代替了昂贵的Cs₂CO₃，极大地降低了成本。改进后的工艺成本降低，有利于进一步工业放大。

全文目录

摘要  8-9
Abstract  9-10
第1章引言  10-21
  1.1 PPAR的发现和研究进展  10-12
  1.2 PPAR的配体及其生物效应  12-19
  1.3 小结  19-21
第2章 GW501516的合成路线选择  21-29
  2.1 概述  21
  2.2 关键中间体10的合成路线选择  21-23
  2.3 关键中间体12的合成路线选择  23-26
  2.4 由化合物12制备 GW501516的水解方法选择  26-27
  2.5 小结  27-29
第3章 GW501516合成工艺考察  29-37
第4章实验部分  37-42
第5章结论  42-43
参考文献  43-47
发表文章  47-48
致谢  48-49
附图  49-75

PPARδ激动剂GW501516的合成

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