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帕瑞昔布在脊髓水平抑制痛觉超敏作用的实验研究

作　者: 曾彦茹
导　师: 佘守章
学　校: 广州医学院
专　业: 麻醉学
关键词: 帕瑞昔布 切口痛 机械缩足阈值 甩尾反应潜伏期 前列腺素E2 环氧合酶 中枢敏感化 微透析
分类号: R965
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


背景帕瑞昔布（Parecoxib,Par）是一种高选择性环氧合酶-2抑制剂,静脉注射后可迅速被肝脏羧酸酯酶水解成伐地昔布,通过特异性抑制环氧合酶-2阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛作用。帕瑞昔布2002年在欧洲获准上市,2008年获准在中国上市,作为全球第一种注射用选择性环氧合酶-2抑制剂,是NSAIDs类药物发展的一个里程碑。但帕瑞昔布投入临床使用以来常被认为其镇痛作用主要在外周,而对其在中枢抑制痛觉超敏的作用及机制少有报道。环氧合酶（Cyclooxygenase,COX）是以花生四烯酸（Arachidonic acid,AA）为底物生成前列腺素（PGs）途径中的限速酶。COX主要含有两种亚型,即COX-1和COX-2。COX-1是机体的正常成分,在大多数组织中均有表达,通常产生前列腺素类物质以满足持续的生理过程需要,又称结构型酶;COX-2正常情况下在细胞中极少,可被炎症刺激和细胞因子诱导表达,其催化产生的前列腺素与疼痛、炎症反应等有关,又称诱导型酶。前列腺素E2（Prostaglandin E2,PGE2）是花生四烯酸在环氧合酶作用下的代谢产物,是一种重要的炎症和促伤害介质,在外周和中枢敏感化方面起着重要的作用。在损伤局部区域,PGE2能够降低痛阈,激活外周痛觉感受器,敏化外周痛觉传入纤维,同时也可在脊髓合成释放PGE2,增加脊髓背根神经元细胞的兴奋性,从而产生痛敏。已有研究表明,在基础情况下脊髓就存在COX-1和COX-2,而在伤害性刺激下,脊髓中的PGE2迅速增高。本课题采用Brennan切口痛模型,应用行为学测定、微透析、ELISA和免疫组化的方法,观察术后疼痛形成和发展的过程中帕瑞昔布对切口痛大鼠的镇痛作用及脊髓水平主要致痛物质PGE2以及COX两种亚型（COX-1和COX-2）表达的影响,探讨帕瑞昔布在术后疼痛导致的痛觉超敏中的抑制作用及机制。第一部分帕瑞昔布对切口痛大鼠的镇痛作用目的探讨帕瑞昔布对切口痛大鼠的镇痛作用及超前镇痛效应。方法选用雄性Wistar大鼠40只,体重250～350g,随机分为4组,分别为对照组（C组）、手术组（P0组）、超前镇痛组（P1组）、术后镇痛组（P2组）,每组10只。对照组（C组）仅静注0.9%生理盐水2ml,15min后吸入2%异氟醚不行Brennan切口痛术;手术组（P0组）静注0.9%生理盐水2ml,15min后吸入2%异氟醚行Brennan切口痛术;超前镇痛组（P1组）静注帕瑞昔布5mg/kg,15min后吸入2%异氟醚行Brennan切口痛术;术后镇痛组（P2组）吸入2%异氟醚行Brennan切口痛术,手术结束时静注帕瑞昔布5mg/kg。采用von Frey测痛仪和热辐射甩尾测痛仪测定切口痛术前30min和术后1h、2h、3h、4h、5h和6h机械缩爪阈值（MWT）和热甩尾反应潜伏期（TFL）。结果1、机械缩足反射阈值（MWT）变化4组大鼠MWT基础值基本相同（P>0.05）。C组各时点MWT变化较小（P>0.05）,维持在（14.5214.76）g;P0组切口痛术后MWT由（14.82±0.48）g明显降低到（4.93±0.48）g,2h达最低值（比基础值降低了74.49%）,随后稍有回升,但仍明显低于同时点对照C组;P1组术后MWT稍有降低,但降低幅度平缓,波动在（10.8411.96）g,术后MWT在术后2h降幅最少（11.96±0.35g）,仅比基础值降低18.92%;P1组和P2组术后各时点MWT均明显高于P0组（P<0.05）;P1组和P2组比较,术后1h MWT无统计学差异（P>0.05）,术后26h P1组MWT明显高于P2组（P<0.05）。2、热甩尾反应潜伏期（TFL）变化4组大鼠TFL基础值基本相同（P>0.05）。C组各时点TFL变化较小（P>0.05）,维持在（3.723.84）s;P0组术后TFL由（3.76±0.36）s明显降低到（1.89±0.17）s,2h达最低值（比基础值降低了73.40%）,随后稍有回升,但仍明显低于同时点对照C组;P1组术后TFL稍有降低,但降低幅度平缓,波动在（2.123.03）s,TFL在术后2h降幅最少（3.03±0.09s）,仅比基础值降低20.26%;P1组和P2组术后各时点TFL均明显高于P0组（P<0.05）; P1组和P2组比较,术后1h TFL无统计学差异（P>0.05）,术后26h P1组TFL明显高于P2组（P<0.05）。结论帕瑞昔布对切口痛大鼠具有良好镇痛作用,且表现出明确的超前镇痛效应。第二部分帕瑞昔布在脊髓水平对前列腺素E2和环氧合酶的影响目的观察术后疼痛形成和发展的过程中帕瑞昔布对大鼠脊髓水平PGE2以及COX-1和COX-2表达的影响,探讨帕瑞昔布在术后疼痛导致的痛觉超敏中的抑制作用及机制。方法选用成功留置微透析探针的雄性Wistar大鼠40只,体重250～350g,随机分为4组,分别为对照组（C组）、手术组（P0组）、超前镇痛组（P1组）、术后镇痛组（P2组）,每组10只。对照组（C组）仅静注0.9%生理盐水2ml,15min后不行Brennan切口痛术;手术组（P0组）静注0.9%生理盐水2ml,15min后行Brennan切口痛术;超前镇痛组（P1组）静注帕瑞昔布5mg/kg,15min后行Brennan切口痛术;术后镇痛组（P2组）行Brennan切口痛术,手术结束时静注帕瑞昔布5mg/kg。采用微透析技术分别收集行Brennan切口痛术前30min基础值样品,术后30min开始每隔30min收集样品一次,共收集6小时,每管样品均为150μl,将收集的透析液置于-80℃冰箱保存,随后采用ELISA检测PGE2浓度;术后6小时后灌注取大鼠腰段脊髓,应用免疫组化测定腰段脊髓COX-1和COX-2表达的变化。结果1、脊髓背角PGE2浓度变化4组大鼠脊髓背角PGE2基础值基本相同（P>0.05）,分别为（153.08±2.07） pg/ml、（153.06±2.29） pg/ml、（154.17±1.78） pg/ml、（154.38±1.61） pg/ml。C组各时点PGE2变化较小（P>0.05）,波动在（153.03154.66） pg/ml。P0组术后PGE2急剧升高,术后120min达峰值（比基础值升高4.63倍）,随后缓慢下降,术后360min PGE2仍高于C组82.47%。与C组比较,P1组和P2组PGE2术后30min内有轻微的升高,分别为（187.79±10.88） pg/ml和（190.82±10.54） pg/ml;P1组PGE2术后60min开始低于C组,术后120min达最低值（低于同时点C组43.18%）,随后缓慢上升,术后360min仍明显低于C组（P<0.05）;P2组PGE2术后60min低于C组,术后240min上升到与C组相似（P>0.05）,随后又高于C组。与P0组比较,P1组和P2组术后各时点PGE2均明显降低（P<0.05）。P1组和P2组比较,术后90min内PGE2浓度相似（P>0.05）,P1组PGE2从术后120min开始明显低于P2组（P<0.05）,并持续到术后360min。2、术后6h脊髓水平COX-1和COX-2免疫阳性细胞变化C组大鼠腰段脊髓COX-1和COX-2免疫阳性细胞均有少量表达,染色较浅,COX-1和COX-2免疫组化染色综合得分较低（分别为3.29±1.86和2.78±2.05）。与C组比较,P0组、P1组和P2组COX-1和COX-2免疫阳性细胞表达明显增加,主要集中分布于脊髓背角ⅠⅡ板层,染色较深,COX-1和COX-2免疫组化染色综合得分明显高于C组（P<0.05）。P0组、P1组和P2组COX-1和COX-2免疫阳性细胞表达相似,COX-1和COX-2免疫组化染色综合得分比较无统计学差异（P>0.05）。P0组、P1组和P2组内COX-2免疫阳性细胞表达多于COX-1免疫阳性细胞表达,染色更深。结论帕瑞昔布不能抑制脊髓背角环氧合酶的表达,但能有效抑制COX-2的功能,从而抑制术后脊髓水平PGE2的升高,以发挥抑制中枢痛觉超敏的作用。

全文目录


中文摘要  3-7
英文摘要  7-13
中英文对照  13-14
前言  14-17
第一部分 帕瑞昔布对切口痛大鼠的镇痛作用  17-24
  材料与方法  17-19
  结果  19-21
  讨论  21-24
第二部分 帕瑞昔布在脊髓水平对前列腺素E2 和环氧合酶的影响  24-37
  材料与方法  24-28
  结果  28-33
  讨论  33-37
参考文献  37-42
综述  42-54
  参考文献  50-54
致谢  54-55

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学 > 实验药理学
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