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药物安全性评价毒性病理平台的规范化建设与实践

作　者: 董延生
导　师: 丁日高; 王和枚
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 卫生毒理学
关键词: 毒性病理学药物安全性评价规范化
分类号: R99
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

药物临床前安全性评价是新药研发链条中重要的组成部分和环节,其能力水平的高低直接影响新药研发的质量和水平。毒性病理学是药物安全性评价研究领域中最重要和最基本的学科专业之一,药物急性毒性研究实验、长期毒性研究实验、致癌性实验及致畸性实验等安全性评价研究项目都需要毒性病理学的检查和诊断。故此,作为药物安全性评价研究基础的毒性病理学的能力水平的发展在直接影响和制约药物临床前安全性评价研究质量的同时,也间接影响和制约着新药研发的进展。我国药物临床前安全性评价(Good Laboratory Pratice, GLP)和毒性病理学的规范性实施因起步较晚,与美国、欧盟及日本等发达国家和地区差距较大,这在一定程度上制约了我国新药研发的质量与进步。具体表现在硬件上,实验设施和仪器设备落后,自动化程度不高,使得实验系统发生不确定性误差可能性增加；软件上,毒性病理学从业人员GLP意识及执行力不强,从业人员缺少完善的培训及资格认证管理体系,具体工作流程缺少标准化的操作规程等。本研究立足国内GLP行业毒性病理学现状,参照国际先进国家和地区毒性病理学标准,以当前世界公认的美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)及美国毒性病理学会(Society of Toxicological Pathology, STP)有关毒性病理学的指导原则、最佳实践指南及其它相关学术成果为依据,旨在建立一套符合国际标准的系统、科学、先进的毒性病理学标准,并以此标准指导后续常规的毒性病理学研究及操作,为国内毒性病理学从业者提供可借鉴的建设经验,(?)此快速提高我国毒性病理学发展水平和标准化程度,缩小我国毒性病理学与国际技术水平和能力间的差距,为我国新药研发产业和药物临床前安全性评价研究学科的快速发展提供平台支撑。本研究从毒性病理学相关先进自动化仪器设备的引进、管理与运行的硬件建设,具体实验的动物解剖、脏器称重、标本修切、组织固定、脱水、包埋、切片、染色封片、切片镜检、同行评议、报告生成等环节的规范化操作规程制定,标准化诊断术语及诊断标准、实验动物脏器重量及自发疾病背景数据库的软件建设,工作人员的资质认证及培训体系的建立等方面展开研究,力求取得各个环节建设的规范化成果。经过近三年的工作,本课题取得以下结果：1、硬件规范化建设调研并引进了毒性病理学规范化平台建设所必需的蜡块打号机、玻片打号机、自动脱水机、石蜡包埋机、自动切片机、染色封片机等仪器设备,以及毒性病理学新方法所涉及的显微成像系统、数字切片扫描装置等仪器设备,建立了毒性病理远程会诊系统。上述设备制定了详细的管理类及单机版标准操作规程(SOP),进行规范化的管理、认证、使用及维护,并获得了良好的运行效果。2、软件规范化建设制定了符合国际规范的动物解剖、脏器称量、标本留样修切、组织固定、脱水、包埋、切片、染色封片等技术流程的标准操作规程,建立并验证实验室标本信息管理(Lab Information Management System, LIMS)系统—EasyGLP。规范切片镜检、同行评议、报告生成等环节具体操作方法。建立了毒性病理学规范的诊断术语和诊断标准体系,建立了毒性病理学常用实验动物脏器重量、脏器系数、自发疾病的背景数据库及常见自发肿瘤病理组织图像数据库。3、人员的规范化建设规范了药物安全性评价研究中毒性病理学不同岗位从业人员的受教育背景及资质认证的具体要求和实施办法,毒性病理学课题负责人通过中国畜牧兽医学会兽医病理学家资质认证。建立了人员培训及考核上岗制度体系,详细规定了培训内容、培训时间、培训方法、培训者、考核标准及考核方法。制作了动物解剖视频教学资料供新上岗人员培训使用。本研究建立了一套基于中国国情,符合国际标准的新药临床前安全性评价研究的毒性病理学实践规范。具体包括了硬件规范化建设过程中仪器设备法规要求,法规依从性调研、仪器设备购置、管理、认证、使用、维护与维修等环节的标准操作规程及流程,建立了远程会诊系统。所有硬件设备和系统在制定的标准操作规程指导下良好的运转,为毒性病理学规范化建设提供了必要的硬件保障。该部分规范对国内毒性病理从业人员在规范化硬件建设方面具有重要的知道和参考意义。尤其在国内专职的毒性病理从业人员缺少专业的仪器设备等硬件管理和认证知识的情况下,这部分规范性实践就更加凸显其应用价值和指导意义。该套毒性病理学实践规范在软件建设方面系统地规范了动物解剖、脏器称量、标本留样修切、组织固定、脱水、包埋、切片、染色封片、切片镜检、同行评议及报告生成等毒性病理学操作各流程的操作方法、操作细节及操作要点。建立并验证实验室标本信息管理(Lab Information Management System,LIMS)系统—EasyGLP的毒性病理模块。建立了毒性病理学规范的诊断术语和诊断标准,毒性病理学常用实验动物脏器重量、脏器系数、自发疾病的背景数据库及常见自发肿瘤病理组织图像数据库。这些术语及标准对规范化毒性病理学的诊断具有重要意义。本规范详述了药物安全性评价研究中毒性病理学不同岗位从业人员的教育背景及资质认证的具体要求和实施办法,建立了人员培训及考核上岗制度体系。其中,强制要求毒性病理学课题负责人需获得中国畜牧兽医病理学家资质认证在我国GLP领域内尚属首次。本研究获得的新药临床前安全性评价研究毒性病理学实践规范从“物”(硬件建设)、“法”(软件建设)、“人”(人员建设)三个方面详细阐明了毒性病理学规范化建设的方法和内容,多层次立体地构建了规范化的GLP条件下毒性病理学平台。其中,许多内容和观点的提出在国内尚属首次,为其他毒性病理学从业人员、GLP机构管理者及药审部门提供了新的思路和参考。

全文目录

缩略词对照表  4-5
摘要  5-8
Abstract  8-12
前言  12-14
参考文献  14-16
第一章药物安全性评价毒性病理平台规范化的硬件建设  16-34
  第一节毒性病理平台规范化建设相关仪器设备的调研、购置  17-28
  第二节毒性病理平台规范化建设相关仪器设备标准操作规程的制定  28-30
  第三节毒性病理平台规范化建设相关仪器设备的运行结果  30-33
  参考文献  33-34
第二章药物安全性评价毒性病理平台规范化的软件建设  34-155
  第一节毒性病理工作流程的规范化建设  34-106
  第二节毒性病理诊断标准及诊断术语的规范化建设  106-135
  第三节实验动物背景数据库的建立  135-148
  参考文献  148-155
第三章药物安全性评价毒性病理平台规范化的人员建设  155-161
  第一节毒性病理从业人员资质规范化建设  155-158
  第二节毒性病理从业人员培训体系规范化建设  158-160
  参考文献  160-161
结论与讨论  161-164
攻读学位期间发表及撰写的主要学术论文目录  164-165
发表论文  165-185
文献综述  185-193
  参考文献  190-193
个人简历  193-194
致谢  194

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