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急进高原后药物药代动力学参数变化影响因素研究

作　者: 李文斌
导　师: 贾正平；王荣
学　校: 第四军医大学
专　业: 药物化学
关键词: 急进高原药物动力学血气生化指标 HE染色 CYP1A2 CYP3A4 普萘洛尔呋塞米
分类号: R969.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

目的：1、研究大鼠从平原（上海，55m）急进高原（玛曲，4010m）后血气指标、生化指标、机体主要器官的病理改变、肝微粒P450酶活性的变化，探讨其对药代动力学参数的影响。2、研究急进高原后普萘洛尔、呋塞米在大鼠体内的药代动力学参数的变化，探讨其变化的原因及其在高原合理用药中的意义。方法：1、将24只健康雄性Wistar大鼠随机均分为A、B、C、D四组，A组为平原对照组，B组为急进高原组，用于大鼠血气、生化指标、病理改变、肝微粒体酶活性的比较。C组用于普萘洛尔的药代动力学研究，D组用于呋塞米的药代动力学研究。2、急进高原方式为：上海航空托运急进到达至甘肃兰州中川机场后立即由空调箱式货车转运大鼠到达高原，急进过程在12小时内完成；航空运输过程中标准饲料喂养，果冻补水，货车急进过程中标准饲料和自来水正常喂养。3、大鼠腹主动脉采血后，丹麦雷度血气分析仪检测大鼠即时血气指标，并进行急进高原后与平原大鼠的血气比较。4、大鼠眼眶后静脉丛采血后，离心取上清液进行肝肾功等生化指标的检测，并进行急进高原后与平原大鼠的生化指标比较。5、大鼠处死后完整摘取心、脑、肺、肝、肾组织，HE染色观察病理学改变。6、采用差速离心法提取大鼠肝微粒体，采用P450-Glo^TM试剂盒，运用发光检测法，用AGloMax20/20Luminometer发光检测仪检测发光，比较急进高原后与平原大鼠肝脏CYP1A2、3A4的活性。7、大鼠平原给药并采血进行药代动力学研究，经过7天的清洗期后急进高原再次给药采血进行药代动力学研究。LC-MS/MS法快速测定大鼠体内普萘洛尔与呋塞米的含量，采用DAS （Drug and Statistics）2.0软件计算相关药代动力学参数，比较二药在急进高原后与平原大鼠体内的药代动力学差异。8、大鼠到达高原后，口服灌胃给药普萘洛尔3天后，测定血气指标，观察普萘洛尔对急进高原大鼠血气指标的影响。结果：1、急进高原组与平原组比较， BB、BE、pCO₂、sO₂、pO₂、分别降低了20倍、13.5倍、32.03%、8.25%、44.28%；Hct，Hb，cNa+，cCl-分别升高23.01%、23.37%，3.41%，13.55%，差异具有统计学意义（P<0.05）。2、急进高原组与平原组相互比较AST、ALT、TBIL、ALP、CK、LHD、UA、GLU分别升高了48.50%、47.90%、19.35倍、103.02%、66.15%、4.64倍、74.72%，22.42%；TP下降了17.80%。差异具有统计学意义（P<0.05）。3、急进高原对大鼠心、脑、肺、肝、肾等主要器官都存在不同程度上的损伤，主要表现为心肌细胞肌纤维排列紊乱，可见炎性浸润；大脑神经元细胞水肿，血管周围间隙形成，海马神经元细胞变性，核固缩；肺泡壁增厚、充血、水肿，肺泡上皮增生，中性粒细胞浸润；肝组织可见小叶中央静脉水肿，细胞核固缩；肾小球可见系膜细胞增生。4、急进高原后大鼠CYP1A2、3A4活性分别下降了96.56%和43.53%，差异具有统计学意义（P<0.05）。5、普萘洛尔急进高原组与平原组相比，t_1/2α、AUC、MRT、t_1/2、 C_max分别增大42.92%、421.00%、47.45%、62.68%、352.96%， CL、V分别降低80.87%、68.94%，呋塞米急进高原组与平原组相比，t_1/2、Kα、AUC、MRT、t_1/2、C_max分别增大252.66%、69.04%、111.41%、117.75%、67.95%， Tmax、CL降低34.61%、52.23%，差异具有统计学意义（P<0.05）。6、给予普萘洛尔后，大鼠血气指标较空白组有较大的变化，主要表现在pO₂、sO₂、BB、BE和cCa2+分别升高27.43%、6.4%、68.93%、63.33%和14.15%；AG、cNa+和ctHb分别降低47.55%、3.86%和27.39%。结论：1、急进高原后大鼠血气指标发生显著变化，结果显示急进三天后大鼠动脉氧分压和血氧饱和度显著降低，体液的pH值不发生改变，机体处于代偿性代谢性酸中毒阶段，失水导致血液浓缩，因此而影响酸碱药物的吸收和分布，较高浓度的血液浓度，可使流过肝、肾组织的血流减慢，单位时间或单位体积内流经肝、肾组织中的药物量减少，影响药物在体内的消除速率。2、急进高原后大鼠的生化指标发生明显改变，提示心肌损伤及肝肾功能的损伤，从而影响药物的分布，代谢和排泄，导致血药浓度升高，半衰期延长，药物的清除率降低。3、病理结果显示急进高原对心、脑、肺、肝、肾等主要器官都存在不同程度上的损伤，从而影响药物的吸收和分布，代谢和排泄。4、急进高原后大鼠肝脏肝微体酶系统的CYP1A2，3A4酶活性显著降低，由于CYP1A2,3A4是人体肝脏中最主要的部分，其中1A2，占肝脏总量13%，涉及20种药物的代谢（包含普萘洛尔）。3A4，占肝脏总量30%-40%，涉及38类150种药物的代谢，因此急进高原后药物的代谢和排泄会显著减慢。5、普萘洛尔和呋塞米的药代动力学参数在急进高原后发生显著改变，从而使药物的疗效和不良反应发生改变，提示急进高原后需要调整药物的给药方案。6、普萘洛尔对于急进高原大鼠血气指标有较大的改善作用，可能存在有效的抗缺氧作用，值得进一步深入研究。

急进高原后药物药代动力学参数变化影响因素研究

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