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雷诺嗪光学异构体手性拆分、药动学及药效学研究

作　者: 廖明琪
导　师: 王婷
学　校: 兰州大学
专　业: 药剂学
关键词: 雷诺嗪光学异构体手性拆分药代动力学缺血再灌注心肌保护作用
分类号: R965
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

雷诺嗪(Ranolazine, RNZ)是一种具有全新机制的治疗心绞痛的药物,由美国CV Therapeutics公司和Kissei公司共同开发研制的用于稳定型心绞痛治疗的新型药物,2006年美国食品药品监督管理局批准了雷诺嗪上市。雷诺嗪是哌嗪类化合物,分子中含有一个手性中心,存在一对光学异构体。雷诺嗪以消旋体在国外上市,在我国目前还处于研发阶段。根据国家对手性药物上市的相关法规规定手性药物申报必须对其单体进行药效,毒理等方面的考察。本研究采用CHIRALPAK IC手性柱建立了雷诺嗪光学异构体手性拆分的方法,使雷诺嗪光学异构体被拆分并制备所需单体；考察雷诺嗪和其光学异构体在大鼠体内的药动学行为,比较分析三者在大鼠体内的药动学特征；通过建立大鼠离体心脏缺血再灌注模型,观察雷诺嗪及其光学异构体对大鼠缺血再灌注损伤的心肌保护作用。通过研究,为雷诺嗪及其手性异构体的进一步开发提供依据。一盐酸雷诺嗪光学异构体的手性拆分目的：建立雷诺嗪的光学异构体的手性拆分方法,并对得到的单体进行结构鉴定,为其药动学和药效学研究奠定基础。方法：采用色谱柱：CHIRLPAK IC手性柱(0.46cm I.D×25cmL);在35℃柱温下,以乙醇／三乙胺=100/0.1(v/v)为流动相；检测波长：uv220nm;流速为0.4mL/min。结果：建立了雷诺嗪光学异构体的手性拆分方法,成功制备实验所需的单体；对两种单体进行了结构鉴定,确定了1号峰为S-RNZ,2号峰为R-RNZ。结论：此方法专属性强,灵敏度高,在此条件下成功的对雷诺嗪进行了手性拆分,并且可达到与基线完全分离。本实验所建立的分析方法即满足了实际样品的手性分离分析的要求,同时也满足了色谱制备的拆分要求。二盐酸雷诺嗪及其光学异构体的药动学研究目的：建立盐酸雷诺嗪及其光学异构体在大鼠血浆中的浓度测定方法,比较消旋体和光学异构体在大鼠体内的吸收特点,描述其药动学特征。方法：采用高效液相色谱法测定药物浓度,YMC-Pack ODS-A为色谱柱,以非那西丁为内标,流动相为乙腈：缓冲液(0.05mol/L K2HPO4溶液,含1‰的三乙胺v/v,用磷酸调pH=6.5)=40：60(v/v)；流速：1mL/min;27只雄性SD大鼠随机分为A、B、C、A1、 B1、C1、A2、B2、C2九组,每组三只大鼠。其中A、B、C组分别为RNZ高、中、低剂量组；A1、B1、C1组分别为R-RNZ高、中、低剂量组；A2、 B2、 C2组分别为S-RNZ高、中、低剂量组。按分组灌胃：RNZ, R-RNZ和S-RNZ高剂量组的给药浓度为50mg/kg; RNZ, R-RNZ和S-RNZ中剂量组的给药浓度为25mg/kg; RNZ, R-RNZ和S-RNZ低剂量组的给药浓度为12.5mg/kg(剂量依据以60kg正常人的生药用量换算成大鼠的给药剂量)。采用高效液相色谱法测定给药后不同时间点大鼠血浆中雷诺嗪消旋体及其光学异构体的含量并计算药动学参数。结果：雷诺嗪线性范围为0.078～10μg/ml,定量下限为0.078μg/ml,在范围内线性关系良好,日内和日间精密度均小于10%。统计学结果表明,R-RNZ和S-RNZ的Cmax、Tmax、t1/2、AUC均无显著性差异(p>0.05),雷诺嗪消旋体与不同光学异构体相比在体内有较好的吸收。三雷诺嗪消旋体及光学异构体对大鼠离体心脏缺血-再灌注损伤的保护作用目的：通过建立缺血再灌注模型,观察RNZ、R-RNZ和S-RNZ对大鼠离体心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法：30只SD大鼠随机分为五组,即持续灌注组(C组)、缺血再灌注组(I/R组)、RNZ组、R-RNZ、S-RNZ,每组6只SD大鼠。建立大鼠离体心脏Langendorff模型,记录各组灌注稳定时及复灌达稳定状态时的心率(HR)、左心室收缩压(LVPSP)、舒张末压(LVEDP),计算左心室形成压(LVDP)和左心室内压上升最大变化率(+dp/dtmax),左心室内压下降最大率(-dp/dtmax);收集平衡末,再灌注末的冠脉流出液,测定肌酸激酶,乳酸脱氢酶以及ATP的活性。结果：RNZ及其光学异构体R-RNZ和S-RNZ对心肌缺血再灌注诱发的心肌的损伤是有保护作用的,其中RNZ组的作用比较显著,R-RNZ次之。

全文目录

中文摘要  3-5
Abstract  5-11
第一章前言  11-22
  1 手性药物雷诺嗪的研究进展  11-15
    1.1 作用机制及机理  11-13
    1.2 临床研究  13-14
    1.3 药代动力学的研究  14
    1.4 安全性研究  14-15
    1.5 药物相互作用  15
    1.6 不良反应  15
    1.7 雷诺嗪手性拆分的研究  15
  2 缺血再灌注心肌损伤机制的研究进展  15-20
    2.1 心脏缺血受损后的生理性表现  16
    2.2 心脏缺血受损后的机制  16-19
    2.3 缺血再灌注损伤的防治  19-20
  3 本论文研究目的、意义及内容  20-22
    3.1 研究目的及意义  20-21
    3.2 研究内容  21-22
第二章雷诺嗪光学异构体的手性拆分  22-28
  引言  22
  1 仪器与材料  22-23
    1.1 仪器  22-23
    1.2 试剂  23
  2 实验方法  23-24
  3 结果  24-26
    3.1 色谱条件的确定  24
    3.2 系统适用性实验与拆分结果  24
    3.3 产物的鉴定和构型的确定  24-26
  4 讨论  26-27
  5 小结  27-28
第三章雷诺嗪消旋体及其光学异构体的药动学研究  28-41
  引言  28
  1 仪器与材料  28-29
    1.1 仪器  28
    1.2 药品与试剂  28
    1.3 实验动物  28-29
  2 实验方法  29-33
    2.1 溶液的配制  29
    2.2 血浆样品的处理方法  29
    2.3 色谱条件的确定  29
    2.4 分析方法的专属性  29-31
    2.5 标准曲线的绘制  31-32
    2.6 大鼠血浆中药物浓度测定的精密度实验  32
    2.7 大鼠血药浓度测定的方法回收率  32-33
    2.8 稳定性试验  33
  3 RNZ及其光学异构体在大鼠体内药动学研究  33-38
    3.1 动物的分组与给药  33
    3.2 动物采血时间  33
    3.3 大鼠血浆平均药物浓度-时间曲线  33-37
    3.4 大鼠血浆药动学参数  37-38
  4 讨论与小结  38-41
第四章雷诺嗪消旋体及光学异构体对大鼠离体心脏缺血-再灌注损伤的保护作用  41-53
  引言  41-42
  1 材料  42-43
    1.1 实验动物  42
    1.2 实验设备  42
    1.3 药品与试剂  42-43
  2 实验器材  43-44
    2.1 离体灌流的装置  43
    2.2 灌注液的配制  43
    2.3 Langendorff心脏灌注模型的制备  43-44
  3 实验分组  44
  4 心功能指标监测和标本的收集  44-45
    4.1 血流动力学的监测  44-45
    4.2 心肌酶和心肌组织中ATP的测定  45
  5 测定方法  45-46
    5.1 检测冠脉流出液中LDH的含量  45
    5.2 检测冠脉流出液中CK的含量  45
    5.3 测定心肌组织中ATP的含量  45-46
    5.4 测定样品中的蛋白总量-考马斯亮蓝法  46
  6 统计学处理实验数据  46
  7 结果  46-50
    7.1 缺血再灌注60min后血流动力学的影响  46-47
    7.2 心肌细胞漏出酶的影响  47-50
  8 讨论  50-52
    8.1 实验模型的选择  50
    8.2 实验结果的分析  50-52
  9 小结  52-53
参考文献  53-58
在学期间的研究成果  58-59
致谢  59

雷诺嗪光学异构体手性拆分、药动学及药效学研究

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