学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

以组蛋白去乙酰化酶为靶点的硼酸类抑制剂的设计、合成及生物活性研究

作　者: 黄赛朋
导　师: 方浩; 王炳和
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 癌症 抗肿瘤 组蛋白去乙酰化酶 金属蛋白酶 抑制剂 异羟肟酸 硼酸
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 64次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


全球每年有700万以上的人死于癌症,其中我国就有180多万。我国的癌症发病率与英国、美国、法国接近,且呈逐年上升趋势,然而其治愈率却不到13%。目前大部分抗肿瘤药物呈现出毒副作用大和疗效低的特点,因此开发高选择性和疗效显著的新型药物是目前抗肿瘤药物研究的重点。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)作为新型抗肿瘤药物靶点为开发高选择性药物提供了新的途径。最近十年,组蛋白去乙酰化酶抑制剂因调节正常细胞和癌细胞中组蛋白乙酰化和去乙酰化水平的重要作用而受到广泛的关注。组蛋白抑制剂主要是通过诱导组蛋白高度乙酰化,从而达到调控基因表达,抑制细胞增殖,诱导其分化和凋亡的目的,进而在临床上表现出抗肿瘤的疗效。SAHA是第一个被FDA批准上市的HDAC抑制剂,临床上主要用于皮肽T细胞淋巴瘤(CTCL)患者的治疗。通常的HDAC抑制剂主要由疏水识别部分、连接基团和锌离子螯合基团三部分组成。HDAC抑制剂按锌离子螯合基团不同可分为脂肪羧酸类、异羟肟酸类、苯胺类、环四肽类、硫醇类、亲电子酮类等。最近有报道利用硼酸作为锌离子螯合基团设计新型HDAC抑制剂对HDAC1、 HDAC2、HDAC6和HDAC8四个亚型的IC50具有很强的抑制活性。同时,对癌细胞HBC-5、SNB-78、DMS114、LOX-IMVI、SK-OV-3、MKN45、PC-3等均显示出比SAHA更好的抑制活性。基于这一发现,结合本课题组长期从事硼酸类化合物的研究,我们设计了两个系列以硼酸为锌离子螯合基团的HDAC抑制剂。系列1以引入各种取代的苯磺酰胺和三个碳链的烷基硼酸结构为主,共合成7个目标化合物,其中化合物1g对HCT116细胞显示出较好的抑制活性。系列2主要是以R306465这一进入临床Ⅰ期研究的化合物为先导化合物,将嘧啶异羟肟酸替换为苯基硼酸而设计的HDAC抑制剂,该系列共目标化合物13个。本论文共计合成新化合物36个,其中目标化合物20个,新中间体16个。所有目标化合物结构均经核磁共振和质谱确证。针对目标化合物进行的初步活性筛选中,发现目标化合物2f、2g、2j、2k、21和2m等对HCT116、PC-3和MD-MBA-231肿瘤细胞显示较好的抑制活性。深入的抑酶活性和作用机制尚在研究之中。

全文目录


摘要  8-10
Abstract  10-12
符号说明  12-13
前言  13-14
第一章 组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂的研究进展  14-37
  1.1 组蛋白去乙酰化酶简介  14-18
    1.1.1 组蛋白去乙酰化酶家族简介  14-15
    1.1.2 组蛋白去乙酰化酶主要亚型结构特点和功能  15-18
  1.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展  18-36
    1.2.1 脂肪羧酸类  21-22
    1.2.2 邻苯二胺类  22-23
    1.2.3 异羟肟酸类  23-31
    1.2.4 亲电子酮类  31-33
    1.2.5 巯基类HDAC抑制剂的研究  33-34
    1.2.6 硼酸类  34-35
    1.2.7 含其他ZBG抑制剂的研究  35-36
  1.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用前景与展望  36-37
第二章 硼酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计  37-43
  2.1 硼酸类化合物作为酶抑制剂的概述  37-38
  2.2 烷基硼酸类HDAC抑制剂的设计  38-41
    2.2.1 烷基硼酸类HDAC抑制剂设计思路  39-40
    2.2.2 烷基硼酸类目标化合物结构  40-41
  2.3 苯基硼酸类HDAC抑制剂的设计  41-43
    2.3.1 苯基硼酸HDAC抑制剂的设计  41-42
    2.3.2 苯基硼酸类HDAC化合物结构  42-43
第三章 目标化合物的合成  43-56
  3.1 试剂来源  43
  3.2 烷基硼酸系列HDAC抑制剂的合成路线  43-48
    3.2.1 合成路线设计  43-45
    3.2.2 烷基硼酸系列化合物的合成  45-48
  3.3 苯基硼酸系列目标化合物合成  48-54
    3.3.1 苯基硼酸系列路线设计  49-50
    3.3.2 苯基硼酸系列合成步骤  50-54
  3.4 实验讨论  54-56
    3.4.1 烷基硼酸系列合成讨论  54-55
    3.4.2 苯基硼酸系列合成讨论  55-56
第四章 目标化合物活性检测  56-58
  4. 目标化合物抑制癌细胞活性实验  56-58
    4.1 MTT实验机理  56
    4.2 细胞选择和培养  56
    4.3 细胞测试过程  56-57
    4.4 细胞测试结果及数据处理  57-58
第五章 总结和展望  58-60
  5.1 总结  58-59
  5.2. 展望  59-60
参考文献  60-81
致谢  81-82
附录Ⅰ：目标化合物及部分重要中间体ESI-MSH和~1H-NMR图谱  82-99
附录Ⅱ：硕士期间发表文章  99-100
附件  100-117
学位论文评阅及答辩情况表  117

相似论文

  1. 沙利度胺衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究,R965
  2. 阿托伐醌类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究,R914
  3. 低分子量亨氏马尾藻岩藻聚糖硫酸酯的制备及抗肿瘤活性研究,TS254.9
  4. 鬼臼毒素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究,R284
  5. 喹喔啉-1，4-二氧化物衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究,R914
  6. 酢浆草提取物体外抗肿瘤和抗氧化研究,R285
  7. 几种酶对植物代谢多环芳烃的影响,X173
  8. 基于表面增强拉曼光谱技术的鼻咽癌与胃癌检测方法研究,R739.63
  9. 酸法制取磷肥原料加工与生产工艺研究,TQ442
  10. 褐飞虱海藻糖酶特征分析及外源化合物的抑制作用,S433.3
  11. 圆眼珍珠蛙（Lepidobatrachus laevis）皮肤cDNA文库的构建、筛选及胰蛋白酶抑制剂的原核表达和活性研究,Q78
  12. 4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的制备和质量控制的初步研究,TQ463
  13. 条斑紫菜（Porphyra yezoensis）R-藻红蛋白的生物修饰及活性保护研究,TS201.21
  14. 蜂毒素对人肝癌HepG-2细胞株裸鼠移植瘤生长的抑制作用及部分机制研究,R735.7
  15. MMP-2、VEGF和Ki-67的表达与脑胶质瘤分级的相关性研究,R739.41
  16. MMP-9及P63在口腔鳞癌组织中的表达及临床意义,R739.8
  17. DPP-IV抑制剂的合成及其活性研究,R914
  18. 木薯淀粉—瓜尔胶复合膜的制备及性能研究,TS236.9
  19. 低分子量聚乳酸包膜尿素的研制与缓释性能评价,S145.6
  20. 非小细胞肺癌组织中金属硫蛋白及基质金属蛋白酶-2的表达及相关性研究,R734.2
  21. 莜麦中α-淀粉酶抑制剂的分离纯化与性质研究,S512.6

中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
© 2012 www.xueweilunwen.com