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新型P2/P2’修饰的HIV-1蛋白酶抑制剂的设计及活性研究

作　者: 邱欣
导　师: 刘兆鹏
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 耐药性人类免疫缺陷病毒 HIV-1蛋白酶抑制剂羟脯氨酸异山梨醇基于底物的药物设计底物包膜学说背景骨架蛋白结合
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

人类获得性免疫缺陷病即艾滋病(Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)所引起的传染性疾病。自从1982年被确定以来,艾滋病在全球迅速蔓延,至今已有上千万人死于该疾病。HIV主要感染CD4+T淋巴细胞和巨噬细胞。整个过程如下所示：HIV的包膜蛋白GP120与细胞表面的CD4+分子结合,在融合酶的作用下病毒表面与细胞表面融合,病毒核心进入靶细胞；然后脱壳,释放出病毒RNA,在核糖核酸酶及逆转录酶作用下形成前病毒DNA；进入宿主细胞核,在整合酶作用下,病毒DNA整合到宿主DNA中；之后复制、翻译、释放到细胞浆中；病毒RNA及病毒酶在细胞表面附近聚集,蛋白酶将多蛋白水解为功能性结构蛋白和酶类,以出芽的形式释放到细胞外,形成成熟的病毒颗粒。在整个生命周期过程中,融合酶、逆转录酶、整合酶、蛋白酶等,分别在各个环节起到了重要的作用,阻断或者抑制其中一个或多个环节即可达到抑制病毒复制的作用。因此,蛋白酶是抗HIV-1药物研究的重要靶点,目前已有10个HIV-1蛋白酶抑制剂成功应用于临床。但由于HIV-1蛋白酶突变而出现的耐药和交叉耐药等问题,开发针对HIV-1耐药株的新型蛋白酶抑制剂成为抗艾滋病药物研究的热点之一。在HIV-1蛋白酶抑制剂的分子设计中,通过使抑制剂分子与蛋白酶背景骨架蛋白形成多位点结合,可以有效地克服耐药性问题。其中,HIV-1蛋白酶抑制剂类药物地瑞拉韦(DRV)能与HIV-1蛋白酶催化活性中心及其背景骨架蛋白形成多位点结合,临床应用显示其对野生型及突变型HIV-1均有抑制作用。刘兆鹏课题组基于“背景骨架蛋白结合”学说,以羟脯氨酸酰胺结构单元代替DRV结构中的双呋喃环,设计、合成了新型P2修饰的HIV-1蛋白酶抑制剂,活性最高的化合物的IC50值为16.6nM。在此基础上,本研究以既可作为氢键受体又可作为氢键供体的羟脯氨酸及异山梨醇结构单元代替DRV结构中的双呋喃环,期望它们能与HIV-1蛋白酶的背景骨架蛋白形成多位点的结合,并以对氨基苯磺酰胺和对甲氧基苯磺酰胺作为P2’结构单元,设计、合成了P2/P2’修饰的新型HIV-1蛋白酶抑制剂。通过对所合成化合物的体外抗HIV-1蛋白酶活性筛选,发现该类化合物对HIV-1蛋白酶有非常强的抑制活性,IC50值范围在0.05～8.5nM。除了化合物QX04外,其它10个化合物的酶抑制活性(IC50=0.05～1.50nM)均优于DRV(IC50=3.8nM)。其中化合物QX08的酶抑制活性最好,IC50值为0.05nM。另外,化合物QX06、QX07和QX09的酶抑制活性也很好,IC50值在0.10nM左右。一般而言,当P2结构单元相同时,P2’单元为对甲氧基苯磺酰胺的化合物的酶活性高于相对的对氨基苯磺酰胺化合物。当P2’结构单元相同时,P2结构单元为异山梨醇结构的化合物的酶活性优于羟脯氨酸结构单元的化合物。综上所述,本研究基于“背景骨架蛋白结合”学说,通过合理药物设计,以天然的L-羟脯氨酸和异山梨醇作为P2结构片段,发现了高活性的HIV-1蛋白酶抑制剂。通过进一步的结构修饰及优化,有希望得到更高效、低毒、抗耐药性的HIV蛋白酶抑制剂。

全文目录

中文摘要  8-10
ABSTRACT  10-12
符号说明  12-13
第一章前言  13-56
  1.1 P1/P1’修饰的PIs  21-26
    1.1.1 以叔醇结构模拟过渡态中间体的HIV-1蛋白酶抑制剂  21-22
    1.1.2 (2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸衍生物  22-23
    1.1.3 含有噻吩环的NFV和SQV衍生物  23-24
    1.1.4 大环类HIV-1蛋白酶抑制剂  24-26
    1.1.5 P1位优化的蛋白酶抑制剂  26
  1.2 P2/P2’修饰的蛋白酶抑制剂  26-44
    1.2.1 P2位取代的二元醇类蛋白酶抑制剂  26-27
    1.2.2 N-芳基-噁唑烷酮-5-甲酰胺作为P2位点  27-30
    1.2.3 DRV衍生物  30-38
    1.2.4 单吡咯烷酮作为P2’结构单元  38
    1.2.5 基于(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸结构的蛋白酶抑制剂  38-43
    1.2.6 P2配体为取代苯及苯并杂环  43-44
  1.3 P3/P3’优化的蛋白酶抑制剂  44-45
  1.4 P1’/P2'/P2位修饰的蛋白酶抑制剂  45-48
  1.5 L-赖氨酸衍生物类蛋白酶抑制剂  48-51
  1.6 C2对称/假对称蛋白酶抑制剂  51-53
  1.7 其他  53-55
  1.8 总结  55-56
第二章新型HIV-1蛋白酶抑制剂的设计  56-60
第三章化学合成方法  60-64
  3.1 P1/P1’/P2'结构单元的合成  61
  3.2 P2结构单元的合成  61-62
    3.2.1 L-羟脯氨酸衍生物为P2结构片段  61-62
    3.2.2 异山梨醇衍生物为P2结构片段  62
  3.3 目标化合物的合成  62-64
第四章化学实验部分  64-85
  4.1 实验仪器  64
  4.2 实验试剂  64-65
  4.3 实验操作  65-85
    4.3.1 P1/P1’/P2’结构单元的合成  65-66
    4.3.2 P2结构单元的制备  66-70
    4.3.3 目标化合物的合成  70-85
第五章体外抗HIV-1蛋白酶活性筛选  85-88
  5.1 测试原理  85
  5.2 测试材料和方法  85
  5.3 活性测试结果  85-86
  5.4 活性结果分析  86-88
第六章总结与展望  88-89
参考文献  89-98
致谢  98-99
附录Ⅰ  99-101
附录Ⅱ  101-132
攻读硕士学位期间发表的学术论文  132-133
学位论文评阅及答辩情况表  133

新型P2/P2’修饰的HIV-1蛋白酶抑制剂的设计及活性研究

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