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替尼泊苷亚微乳注射液的研究

作　者: 王静
导　师: 唐星; 徐晖
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 替尼泊苷亚微乳剂磷脂复合物药代动力学
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

亚微乳剂凭借其生物相容性好、低毒低刺激性等优点被作为静脉给药的优良载体而广泛应用。替尼泊苷抗瘤谱广、疗效确切,是目前临床上应用较为广泛的化疗药之一。但由于其水难溶性,其市售注射剂卫萌(Vumon(?))以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇等有机溶剂作为溶媒,在临床使用中存在发生过敏反应和稀释后析出替尼泊苷沉淀的风险。本研究的目的是制备并评价一种稳定的替尼泊苷亚微乳注射液(TSE)。本论文建立了替尼泊苷HPLC体外分析方法,该方法重现性好,准确度高。对替尼泊苷的溶解性能、降解速率常数等重要理化参数进行了考察,结果显示替尼泊苷在大豆油、中链油中溶解度均低于0.5mg·mL-1,因此可以选择加入增溶剂提高药物在油相中的溶解度制备替尼泊苷亚微乳注射液。对替尼泊苷在pH 5.0,6.0,6.5,7.0,8.0缓冲盐溶液中80℃加热条件下的降解速率常数进行考察,其中在pH6.0缓冲盐中的降解速率常数最小,半衰期最长为8.36h。本文通过高压均质法以直接载药方式制备了替尼泊苷亚微乳注射液,并利用HPLC、动态光散射技术、电泳激光散射技术和超速离心法等以亚微乳剂的理化性质(外观、粒径、ζ-电位、pH值、含量和包封率)和制剂灭菌前后稳定性作为评价指标,对主要工艺及处方因素进行了研究。最终确定处方和工艺为：按质量百分比,油相组成为替尼泊苷0.05%、MCT 10%、LCT 10%、VE 2%、PEG-40 02%、豆磷脂2.4%、注射用油酸0.06%,水相组成为甘油2.5%、Tween-80 0.4%、F-68 0.4%.依地酸二钠0.05%,加注射用水至全量；制备初乳的油相和水相温度均为70℃,高压均质参数为70MPa压力循环8次,均质后调节乳剂pH值至6.0-6.5,灭菌条件为100℃旋转水浴灭菌30min。本文以药物含量及制剂外观为评价指标,系统考察了“直接载药替尼泊苷亚微乳注射液”在不同pH值,不同灭菌条件下的稳定性。结果表明：调节TSE pH值为6.5,100℃旋转水浴灭菌30min,能保证制剂的理化稳定性。该制剂经室温留样1个月后,物理稳定性不佳。因此本文通过进一步深入的研究确定以制备磷脂复合物的方法载药来制备替尼泊苷亚微乳注射液。本研究以反应溶剂、磷脂比例与种类为考察项,确定了替尼泊苷磷脂复合物的制备方法为替尼泊苷：豆磷脂1：40(w/w),在无水乙醇中80℃反应2小时,蒸发除去溶剂,即得。利用DSC,红外光谱及X射线衍射技术确证分析了替尼泊苷磷脂复合物的形成以及药物和磷脂两者间可能存在的相互作用。采用与“直接载药替尼泊苷亚微乳注射液”相同的制备方法和检测技术,确定以磷脂复合物载药的TSE最终处方和工艺为：按质量百分比,油相组成为磷脂复合物(以替尼泊苷计)0.05%、MCT 20%、豆磷脂0.5%、注射用油酸0.06%,水相组成为甘油2.5%、Tween-800.4%、F-68 0.4%、依地酸二钠0.05%,加注射用水至全量；制备初乳的油相和水相温度分别为70℃和70℃,高压均质参数为70MPa压力循环8次,均质后调节乳剂pH值至6.0-6.5,灭菌条件为100℃旋转水浴灭菌30min。以磷脂复合物载药的TSE物理化性质测定结果显示TSE平均粒径162.4±51.14nm,ζ-电位-23.14mV,含量101.1%,包封率91.4%。稀释稳定性实验表明经氯化钠注射液和葡萄糖注射液稀释,替尼泊苷亚微乳注射液粒径无显著变化,无析出。可认为该替尼泊苷亚微乳注射液稀释稳定性良好。通过恒温加速试验预测TSE 4℃的有效期应为22天,而长期稳定性考察结果显示在4±2℃条件下放置2个月,本制剂物理化学性质仍然稳定。因此对TSE实测有效期延长的原因进行了考察,试验发现,非均相体系在低温状态下粘度变化剧烈,乳剂的流变学变化是导致低温下实测有效期大于推测有效期的主要原因之一。本文建立了UPLC/MS/MS法用于测定大鼠血浆中替尼泊苷的方法,该法测定时间短,准确性、重现性良好。以替尼泊苷溶液型注射液为参比制剂,以磷脂复合物载药的替尼泊苷亚微乳注射液和溶液型注射液的药时过程均符合三隔室模型,两者药代动力学行为相似。乳剂及溶液剂的AUC0-t,分别为(24065.096±6320.831)和(10590.352±2054.728)μg/L*h；t1/2分别(0.936±0.163)和(0.962±0.264)h。

全文目录

中文摘要  9-11
Abstract  11-13
前言  13-20
  参考文献  18-20
第一章替尼泊苷亚微乳注射液处方前研究  20-27
  1 仪器与材料  20-21
  2 方法与结果  21-25
    2.1 替尼泊苷测定方法的建立  21-23
    2.2 替尼泊苷溶解性能的测定  23-24
    2.3 不同增溶剂对替尼泊苷增溶作用的初步考察  24
    2.4 替尼泊苷降解动力学  24-25
  3 讨论  25
  4 小结  25-26
  参考文献  26-27
第二章替尼泊苷亚微乳注射液的处方及制备工艺研究  27-57
  一、直接载药替尼泊苷亚微乳注射液的处方工艺研究  27-40
    1 仪器与材料  27-28
      1.1 仪器  27-28
      1.2 药品  28
    2.规格  28-29
    3 方法  29-32
      3.1 替尼泊苷亚微乳注射液处方及制备工艺  29-30
      3.2 替尼泊苷亚微乳注射液理化性质评价指标  30-32
    4 结果与讨论  32-40
      4.1 制备工艺筛选  32-33
      4.2 处方筛选  33-37
      4.3 灭菌稳定性的考察  37-38
      4.4 处方及制备工艺的确定  38
      4.5 第一部分小结  38-40
  二、以磷脂复合物载药的替尼泊苷亚微乳注射液处方工艺研究  40-54
    1 仪器与材料  40-41
      1.1 仪器  40
      1.2 药品  40-41
    2 规格  41
    3 方法  41-43
      3.1 以磷脂复合物载药的替尼泊苷亚微乳注射液处方及制备工艺  41-42
      3.2 替尼泊苷磷脂复合物的制备  42
      3.3 高压均质过程及原理  42-43
      3.4 替尼泊苷亚微乳注射液理化性质评价指标  43
    4 结果与讨论  43-53
      4.1 替尼泊苷磷脂复合物的制备  43-48
      4.2 制备工艺筛选  48-50
      4.3 处方筛选  50-53
      4.4 处方及制备工艺的确定  53
    5 本章小结  53-54
  参考文献  54-57
第三章以磷脂复合物载药的替尼泊苷亚微乳注射液理化性质和稳定性研究  57-65
  1 仪器与材料  57-58
  2 理化性质研究  58-60
    2.1 外观  58
    2.2 粒径及粒度分布考察  58-59
    2.3 zeta-电位的测定  59
    2.4 含量测定及包封率(Entrapment efficiency,EE)考察  59-60
  3 稳定性考察  60-63
    3.1 物理稳定性  60
    3.2 化学稳定性  60-63
  4 本章小结  63-64
  参考文献  64-65
第四章替尼泊苷亚微乳注射液大鼠体内药代动力学研究  65-78
  1 仪器、材料及实验动物  65-66
  2 方法与结果  66-72
    2.1 替尼泊苷溶液型注射液的制备  66
    2.2 质谱条件及色谱条件的确定  66-67
    2.3 内标的选择依据及提取溶剂的确定  67
    2.4 对照品及内标溶液的配制  67
    2.5 血浆样品的处理与测定  67-68
    2.6 方法专属性考察  68-70
    2.7 标准曲线与线性范围考察  70
    2.8 定量下限考察  70
    2.9 回收率考察  70-71
    2.10 精密度的考察  71-72
    2.11 血浆样品稳定性的考察  72
  3 大鼠体内药代动力学研究  72-75
    3.1 给药方案与血浆样品采集  72
    3.2 实验结果  72-73
    3.3 数据处理  73-75
  4 讨论  75-76
  5 本章小结  76
  参考文献  76-78
全文结论  78-80
攻读硕士学位期间发表论文情况  80-81
致谢  81

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