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F3SM新药质量标准及其制剂工艺研究

作　者: 车慧
导　师: 谢剑炜
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药物分析
关键词: F3SM 杂质谱处方工艺研究质量标准研究稳定性研究
分类号: R927
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

F3SM是由军事医学科学院自主研制的一类新药，为一种全新结构的过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proLiferator-activated receptors，PPAR）β/δ激动剂。PPAR是人体代谢调节的重要转录因子，其在哺乳动物中有三种亚型，PPARα、PPARγ和PPARβ/δ，它们结构相似，但分布和功能各有差异。PPARα主要参与脂肪酸代谢和脂平衡的调节。PPAR γ主要功能为促进脂肪细胞的分化和糖平衡的调节。近年研究表明PPAR β/δ与脂代谢和有氧耐力运动能力直接相关。PPAR β/δ转基因小鼠和采用PPAR β/δ激动剂处理小鼠的运动耐力均显著提高。F3SM片主要用于抗疲劳，增强体能，提高持续运动能力和作业能力。本研究按照一类新药申报要求，就F3SM质量标准、片剂处方筛选和制剂工艺进行了系统的研究，为其进一步开发做好了准备工作。第一部分：F3SM原料药的质量标准研究杂质研究是新药研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。药物杂质能否被全面准确的控制，直接关系到药品的质量可控与安全有效。本研究建立了控制F3SM原料药中杂质的分析方法。对于有机杂质（有关物质）采用HPLC梯度洗脱法测定；对表观含量在0.1%以上的2个杂质（杂质A、杂质B）采用了LC-MS进行定性研究，推测出可能的结构并进行合成，对合成出的杂质进行验证，证明为原料药中的杂质A和杂质B；测定2个杂质的校正因子，采用加校正因子主成分自身对照法对已知杂质（杂质A、杂质B）进行计算。对于挥发性杂质，主要关注残留溶剂分析，对合成工艺过程中使用的乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醇和异丙醇等7种溶剂进行研究，建立气相色谱法测定了样品中有机溶剂残留量的方法，并对此进行了方法学考察；对于无机杂质，考察重金属、炽灼残渣、砷盐、硫酸盐、氯化物等项目。采用上述建立的杂质控制方法，对三批样品进行检查。为确保药品的纯度及安全性，建立了F3SM原料药的含量测定方法。同时对F3SM的溶解度、熔点、比旋度、吸收系数、引湿性等理化性质进行了考察，为建立质量标准及片剂制备工艺研究提供了依据。采用建立的质量控制方法对F3SM原料药在高温（60℃）、高湿（RH92.5%）、光照（4500Lx）环境中的稳定性进行了考察，结果发现与放置前相比，放置10天后F3SM各项指标均无明显差异，为药品的生产、包装、贮藏等提供依据，同时进行了加速试验及长期稳定性试验，为制定样品的有效期提供数据支持。第二部分：F3SM片的处方工艺、制备方法、质量标准研究在制剂学研究过程中，药物的溶解度是需要重点关注的问题之一，由于F3SM几乎不溶于水及0.1mol·L-1盐酸溶液，因此增加其溶解度是处方筛选的重点。选择的PEG6000固体分散体技术与β-环糊精包合技术对药物进行增溶，并选择羧甲基淀粉钠、交联PVP为崩解剂，微晶纤维素、乳糖为稀释剂设计处方比较各处方对药物的增溶作用和稳定性。研究表明，F3SM-PEG6000固体分散体与常用辅料制成片剂后，易受热氧化，在60℃环境下放置5天产生的氧化杂质含量达40%左右，因此为抑制F3SM氧化杂质的产生，选用β-环糊精包合技术对其增溶，并在处方中加入抗氧剂及助抗氧剂，同时对其用量进行考察，筛选抑制有关物质产生的最佳处方，经过一系列处方的筛选，形成片剂处方如下：F3SM2.0%、β-环糊精12.2%、硫代硫酸钠0.3%、亚硫酸钠0.3%、柠檬酸3.1%、羧甲基淀粉钠12.2%、微晶纤维素25.5%、乳糖42.3%、硬脂酸镁1.5%、微粉硅胶0.5%。经中试生产进行工艺验证，证明处方设计及工艺参数设定合理，适合工业化生产。为控制F3SM片的质量，建立F3SM片质量控制方法。由于F3SM几乎不溶于水且处方中主药含量低，因此将溶出度考察作为重点加以研究。根据F3SM的漏槽条件试验结果及F3SM片在各常用溶出介质中的溶出曲线，选择磷酸盐缓冲溶液（pH6.8）为溶出介质，并确定转速为50r·min-1，规定本品的溶出限度为经30min取样，限度为标示量的75%。同时对有关物质及含量进行研究，采用HPLC法测定。对建立的质量标准进行方法学验证。参照药物稳定性试验指导原则的要求，以性状、有关物质、溶出度及含量项目为考察指标，对F3SM片进行影响因素试验（高温、高湿、光照），同时进行加速试验与长期试验。试验结果表明，本品在加速试验进行1个月后，在保留时间47min左右出现一个较大的杂质（杂质C），从0月的0.2%左右增加到0.6%左右，但在随后的2个月和3个月加速实验中该杂质未观察到明显增大，其他杂质峰在加速试验3个月后也均无显著变化。长期试验进行3个月后，杂质情况与加速3个月结果类似。对杂质C进行研究，确定杂质C为F3SM的乙酯化产物，由于该乙酯化产物在体内可经代谢生成F3SM，因此参照《化学药物杂质研究的技术指导原则》，其限度可适当放宽。性状、含量及溶出度考察指标在上述试验过程中均未发生明显变化,试验结果表明本品在拟定的包装条件下稳定性较好。

全文目录

缩略词表  5-6
中文摘要  6-8
Abstract  8-11
前言  11-13
第一部分 F3SM 质量标准的研究  13-44
  第一章 F3SM 杂质控制方法研究  13-33
    第一节 F3SM 有关物质检测方法的建立  13-27
      1 实验材料  13-14
      2 实验方法与结果  14-27
    第二节 F3SM 残留溶剂检测方法的建立  27-30
      1 实验材料  27
      2 实验方法与结果  27-28
      3 讨论与小结  28-30
    第三节 F3SM 无机杂质检测方法的建立  30-33
      1 实验材料  30
      2 实验方法与结果  30-33
  第二章 F3SM 含量测定、理化性质及鉴别方法研究  33-44
    第一节 F3SM 含量测定方法的建立  33-36
      1 实验材料  33
      2 实验方法与结果  33-36
    第二节 F3SM 理化性质及鉴别方法研究  36-41
      1 理化性质  36-39
      2 鉴别  39-40
      3 有机氟检查  40-41
    第三章 F3SM 的稳定性考察  41-44
      1 实验材料  41
      2 实验方法与结果  41-43
      3 讨论与小结  43-44
第二部分 F3SM 片制剂工艺及质量标准的研究  44-72
  第一章 F3SM 片制剂工艺研究  44-56
    第一节 F3SM 片处方工艺研究  44-52
      1 实验材料  44
      2 实验方法与结果  44-52
    第二节 F3SM 片生产工艺开发  52-56
      1 中试试验与工艺验证  52-53
      2 中试样品质量评价  53
      3 处方及各辅料的作用  53-54
      4 制备工艺与工艺流程图  54-56
  第二章 F3SM 片质量控制研究  56-69
    1 实验材料  56
    2 实验方法与结果  56-69
  第三章 F3SM 片的稳定性考察  69-72
    1 实验材料  69
    2 实验方法与结果  69-70
    3 讨论与小结  70-72
讨论与结论  72-73
参考文献  73-75
文献综述  75-83
  参考文献  79-83
发表文章  83-89
  REFERENCES  88-89
个人简历  89-90
致谢  90

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