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DCP类衍生物的设计合成及抗HIV活性研究

作　者: 刘红山
导　师: 陈瑛; 夏鹏
学　校: 复旦大学
专　业: 药物化学
关键词: DCK衍生物 DCP衍生物合成抗HIV 生物活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

Suksdorfin (1)是美国北卡大学药学院K. H. Lee课题组从植物Lomatium Suksdorfii的果实中分离而得的双氧杂三环稠杂环化合物,具有明显的抗HIV活性。Lee小组以此化合物为先导,进行了一系列的结构修饰和生物活性研究,先后获得4-methyl-DCK (11, EC50=0.0059μM, TI> 6660)和2-ethyl-DCP (16,EC5o=0.00032μM,TI=116200)等化合物,其极低的ECso值和极高的TI值引起了广泛的关注。尤其是2-ethyl-DCP,抑制活性不但高于4-methyl-DCK,而且其对多药耐药的HIV-1病毒株表现出优良的抑制活性(EC50=0.06μM,TI=718)[1]。本课题组的前期工作研究发现2’α-单甲基取代的DCK类化合物具有非常好的活性,而相应的2’β-单甲基取代的DCK类化合物的活性大大降低甚至完全丧失活性。初步可以说明2’-位取代基为α构型时更有利于与受体结合。此外,1’-thia-DCK类化合物在H9淋巴细胞的抗HIV活性测定中显示出比同批测定的先导化合物4-methyl-DCK更好的活性,说明1’-位硫原子取代较之氧原子对HIV作用部位更敏感。化合物4-methyl-1’-thia-DCK对变异病毒株HIV-1 RTMDR1也具有一定的抑制活性(ECso=2.25,uM,TI>12.4),而1’-位氧原子取代的DCK类化合物对变异病毒株HIV-1 RTMDR1的抑制活性都非常弱,说明1’-位硫原子的取代可能改善对耐药变异病毒株的抑制活性。结合课题组DCK类化合物研究己取得的良好结果和前期研究中发现一些硫原子取代衍生物的活性优于相应的含氧化合物,根据已获得的初步构效关系,本课题设计了2’-monomethyl-2-ethyl-DCP(33a、33b)、2’-monomethyl-2-ethyl-1’-thia-DCP(37a、37b、37c)以及2’,2’-dimethyl-2-ethyl-1’-thia-DCP (41a、41b)三类新结构目标化合物,进行合成和生物活性探索。本论文研究以间苯二酚为起始原料,通过三条反应路线,设计完成了以上三类新结构HIV抑制剂的合成、并进行了抗HIV活性的筛选,总结了这三类新结构抑制剂的抗HIV构效关系。全文共合成目标化合物7个,其中新化合物24个,均经波谱鉴定结构。目标化合物的活性数据显示2’a-单甲基-3’,4’-双β酯基构型以及2’,2’-双甲基-3’,4’-双β酯基构型的三个目标化合物(33a、37a、41a)的抗HIV活性优于阳性对照2-ethyl-DCP,与先前DCK类化合物抗HIV活性研究总结的构效关系基本一致。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-8
第一章立题背景  8-20
  第一节国外研究进展  8-16
  第二节本课题组工作背景  16-20
第二章课题设计  20-24
  第一节目标化合物的设计  20-21
  第二节目标化合物的逆合成分析  21-24
第三章 2'-monomethyl-2-ethyl-DCP的合成研究  24-28
  第一节合成路线设计  24
  第二节研究过程和结果讨论  24-27
  第三节本章小结  27-28
第四章 2-ethyl-1'-thia-DCP的合成研究  28-36
  第一节合成路线设计  28-29
  第二节研究过程和结果讨论  29-35
  第三节本章小结  35-36
第五章实验部分  36-49
  第一节实验通则  36
  第二节 2'-monomethyl-2-ethyl-DCP的合成  36-41
  第三节 2-ethyl-1'-thia-DCP的合成  41-49
第六章抗HIV活性研究  49-52
  第一节 Anti-HIV活性筛选结果  49-51
  第二节构效关系讨论  51-52
新化合物一览表  52-56
全文总结  56-58
参考文献  58-61
致谢  61-62
附录  62-99
  1. 化合物图谱  63-88
  2. 综述:新型HIV逆转录酶抑制剂DCK及其类似物的合成概况  88-99

DCP类衍生物的设计合成及抗HIV活性研究

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