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二肽激肽酶-Ⅳ受体抑制剂的设计和合成研究

作　者: 胡骁
导　师: 王润玲
学　校: 天津医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 二肽激肽酶抑制剂胰高血糖素样肽-1 对接化合物库合成降糖
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

目的：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由餐后高血糖刺激释放,是一种主要的肠促胰岛素。GLP-1随进餐而释放入血,并减缓胃排空降低食物的吸收,能明显改善2型糖尿病餐后高血糖。二肽激肽酶(DPP-Ⅳ)是一种分布于人体大多数组织细胞表面的糖蛋白,能迅速降解人体内的GLP-1,使其失去促胰岛素分泌的活性。通过抑制DPP-Ⅳ可以提高人体内源性GLP-1的浓度,达到降血糖的目的。本试验以DPP-Ⅳ受体为靶标,利用分子对接技术,模拟小分子配体与DPP-Ⅳ蛋白受体的结合模式,设计并合成DPP-Ⅳ受体小分子抑制剂,通过对所得化合物的降糖活性进行初步研究,旨在发现理想的降糖先导化合物。方法：本试验首先选取了2个具有代表性的DPP-Ⅳ受体蛋白(1x70、3bjm)及5个已上市或已进入临床试验的药物(NVP DPP728、LAF237、BMS-477118、 GSK23A、MK-0431),采用Schrodinger Suite2007软件对选择的受体蛋白及活性药物小分子进行结构优化和虚拟对接；根据所选药物小分子的结构特征以及药物与受体蛋白虚拟分子对接模式,设计小分子结构片段,以组合化学的方式建立虚拟小分子化合物库；通过化学合成手段获得目标小分子结构片段,并将其相互连接获得目标化合物；建立小鼠体内降糖模型,测定小分子化合物的降糖活性。结果：根据药物与受体蛋白质的对接模式,确定了化合物结构中必须存在可与蛋白质受体形成氢键的活性氨基,分子两端保留两个疏水性的芳香基团可以与蛋白质受体的疏水性区域结合,增强小分子与受体蛋白质的结合能力：设计了带有活性氨基的A、B两组芳香基团,以氯乙酰氯和1,2-二氯乙烷为连接桥,建立了一个包含56个小分子的化合物库,并分别与1x70、3bjm受体蛋白进行对接计算,发现所有设计的小分子结构均能与受体蛋白较好的理论结合；通过化学合成方法获得了11个目标化合物；经过小鼠体内降糖模型试验表明其中5个目标化合物(12a,14b,14c,14d,16c)具有一定的降糖活性。结论：以2个具有代表性的DPP-Ⅳ受体蛋白为模板,参考已上市或已上临床试验的5个良性药物的结构特征,以及其与受体蛋白的结合模式,自行设计了56个小分子结构；利用对接计算,预测小分子与DPP-Ⅳ受体蛋白的结合能力,选择部分小分子进行合成,得到了11个目标化合物,经过小鼠体内降糖模型试验发现其中5个化合物具有一定的降糖活性,说明基于DPP-IV受体蛋白结构的新药设计具有较大的可行性。

二肽激肽酶-Ⅳ受体抑制剂的设计和合成研究

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