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4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1，3-噻嗪的合成与生物活性

作　者: 夏曙
导　师: 胡艾希
学　校: 湖南大学
专　业: 药物化学
关键词: 1,3-噻嗪 合成 生物活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 22次
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内容摘要


噻嗪类化合物是一类具有良好生物活性的杂环化合物，是一类重要的医药化工中间体，近年研究表明其在抗流感、抗菌、降血糖血脂和杀虫等领域应用前景广阔。噻嗪类化合物的研究已成为一个新热点。设计合成一类噻嗪新化合物，并研究了其体外神经氨酸酶抑制活性、抗抑郁活性和体外抗肿瘤活性。1）设计合成了29种4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1,3-噻嗪新化合物。以芳香醛与乙酰丙酮为原料，浓硫酸催化、搅拌，过夜反应，生成3-苄亚基-2,4-戊二酮；3-苄亚基-2,4-戊二酮与硫脲在浓盐酸催化下，于乙醇中回流，分水，合成了4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1,3-噻嗪盐酸盐，盐中和得4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1,3-噻嗪。再经乙酰化和丙酰化得到了4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1,3-噻嗪新化合物；用氢谱确认其结构。2）对4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1,3-噻嗪类化合物进行了体外神经氨酸酶活性筛选。筛选结果表明，在40μg/mL浓度条件下，部分化合物具有一定的神经氨酸酶抑制作用，其中3i的神经氨酸酶抑制率59.17%，IC50值为39.12μg/mL。3）对4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1,3-噻嗪类化合物进行抗抑郁活性筛选。筛选结果显示，在10μg/mL浓度条件下，部分化合物具有一定的抗抑郁作用，其中化合物3b抗抑郁作用最好（41%）。4）为较全面研究4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1,3-噻嗪类化合物的生物活性，对该类化合物进行抗肿瘤活性测试。采用MTT法对4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1,3-噻嗪和4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪类化合物进行了抗肿瘤活性测试。实验表明，该类化合物对于A549细胞、Hela细胞、Bel7402细胞表现出良好的体外抑制作用。在0.500μmol/mL浓度下2a、2c、2d、2f、2g、3a、3b、3c、3d、3e、3f对A549细胞的抑制率超过90%，其中3f对于A549抑制率更是高达97.6%。在0.100μmol/mL浓度下，化合物3b、3j、3c对A549细胞的抑制率也在50%左右，表现出良好的A549细胞抑制活性。对于Bel7402细胞，在0.500μmol/mL浓度下2f细胞抑制活性达到98%；即使浓度下降到0.100μmol/mL浓度下，化合物3b、3e的Bel7402抑制率依然超过60%。2a、2f、2g、2i在0.500μmol/mL浓度下对Hela细胞抑制率超过90%，大部分化合物在0.250μmol/mL浓度下对Hela细胞抑制率超过50%。活性数据通过SPSS17.0软件进行处理。选择较好活性化合物进行了细胞形态学观察、Hochest/PI染色实验。该类化合物在抗肿瘤研究方面表现出了良好的实验效果。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-8
目录  8-10
第1章 绪论  10-18
  1.1 噻嗪类化合物的应用  10-14
  1.2 噻嗪类化合物合成进展  14-16
  1.3 课题的选择及研究内容  16-18
    1.3.1 课题的选择  16
    1.3.2 研究内容  16-18
第2章 实验部分  18-30
  2.1 仪器与试剂  18-19
  2.2 4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1,3-噻嗪的合成  19-30
    2.2.1 4-甲基-6-(2-甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-乙/丙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  19-20
    2.2.2 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙/丙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  20-21
    2.2.3 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙/丙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  21-22
    2.2.4 4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙/丙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  22-23
    2.2.5 4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙酰基-2-乙/丙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  23-24
    2.2.6 4-甲基-6-(4-氯苯基)-5-乙酰基-2-乙/丙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  24-25
    2.2.7 4-甲基-6-(2,4,5-三甲氧基苯基)-5-乙酰基-2-乙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  25-26
    2.2.8 4-甲基-6-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-5-乙酰基-2-乙/丙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  26-27
    2.2.9 4-甲基-6-(4-氟苯基)-5-乙酰基-2-乙/丙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  27-28
    2.2.10 4-甲基-6-(4-甲基苯基)-5-乙酰基-2-乙/丙酰氨基-1,3-噻嗪的合成  28-30
第3章 结果与讨论  30-37
  3.1 合成反应  30-33
    3.1.1 羟醛缩合反应  30-31
    3.1.2 Biginelli 反应  31-32
    3.1.3 4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-氨基-1,3-噻嗪的酰化反应  32-33
  3.2 ~1H NMR 分析  33-36
  3.3 小结  36-37
第4章 4-甲基-6-芳基-5-乙酰基-2-酰氨基-1,3-噻嗪的生物活性研究  37-55
  4.1 体外神经氨酸酶抑制活性  37-40
    4.1.1 实验原理  38
    4.1.2 实验方法  38
    4.1.3 活性评价  38-40
  4.2 抗抑郁活性  40-43
    4.2.1 实验原理  40-41
    4.2.2 实验方法  41
    4.2.3 活性评价  41-43
  4.3 抗肿瘤活性  43-53
    4.3.1 材料与仪器  44-45
    4.3.2 实验方法  45-47
    4.3.3 结果与讨论  47-53
  4.4 小结  53-55
结论  55-57
参考文献  57-62
附录 A 攻读硕士期间申请的专利  62-63
附录 B 部分目标化合物谱图  63-65
附录 C 新化合物一览表  65-67
致谢  67

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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