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用于固相合成的核苷衍生物的化学合成

作　者: 魏占磊
导　师: 李荣东
学　校: 湖南中医药大学
专　业: 药物化学
关键词: 核苷含氟核苷探针蛋白质固相合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

利用非天然脱氧核糖核酸(DNA)作为探针进行蛋白质与核酸复合物的结构及其相互作用动力学机制的研究,已经成为结构生物学中常用的方法。然而利用生物合成方法来修饰DNA的碱基几率很低。固相合成为我们提供了一条新的思路,即用化学合成的方法修饰核苷上的碱基,然后再将核苷的5’位和3’位羟基分别用4,4’-二甲氧基三苯基与2-氰乙基N,N-二异丙基亚磷酰胺基保护(固相合成必需保护基团),然后进行固相合成即可得到需要的特殊核苷链。除了对碱基进行修饰外,糖环的2位也可以进行修饰(如下图所示,分别为5位氟修饰的尿嘧啶,与2’位氟修饰的腺嘌呤固相合成前体)。然后利用固相合成的方法将含氟的尿嘧啶或腺嘌呤链接到寡核苷链中,就可以通过氟信号的检测得出一系列的核苷酸与蛋白相互作用的信息。本论文包括两部分设计合成了如下图所示三种(TM1,TM2,TM3) DNA固相合成前体。第一部分：我们设计了TM1,TM2用于DNA甲基化剪切酶识别修复机制与动力学特征研究。DNA内源性甲基化损伤可以产生大量遗传毒性加合物,其中最普遍的是乌嘌呤的N7位甲基化。除了作为一种自然病变,N7位甲基化的鸟嘌呤核苷m7G已被广泛的作为DNA蛋白质相互作用的探针而使用。大多数生物体DNA糖基化酶识别m7G残基进行修复(eq1)其中最知名的研究是大肠杆菌A1kA3和人源性Aag,两种功能相同但结构不同的酶。但对与DNA糖基化酶对处在数百万正常G中的m7G残基的分子水平的识别和碱基切除的动力学机制我们知之甚少。因为m7G与糖基化酶结合后DNA损伤碱基被反转然后迅速被切除,我们很难运用核磁技术捕捉到DNA与蛋白的复合态结构。因此需要设计一种甲基化的核苷,且糖苷键不会被酶断裂。第二部分：用于胞嘧啶氨基化转移酶的结构研究TM3的设计与合成。注：(a),TM1：9-[2-脱氧-3-0-(2-氰乙基N,N-二异丙基亚磷酰)-5-0-(4,4’-二甲氧基三苯基)-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖]-1,9-二氢-2-苯氧基乙酰胺-7-甲基腺嘌呤；(b)TM2：9-[2’-脱氧-3-0-(2-氰乙基N,N-二异丙基亚磷酰)-5-0-(4,4’-二甲氧基三苯基)-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖]-1,9-二氢-2-异丁基酰胺-7-甲基腺嘌呤的合成(c)TM3：3’-0-(2-氰乙基N,N-二异丙基亚磷酰)-5’0-(4,4’-二甲氧基三苯基)-4-(2-4-6-三甲基苯氧基)尿嘧啶

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-10
缩略语说明  10-11
第一章 7-甲基鸟嘌呤核苷的衍生物的合成  11-42
  1. 研究背景  11-15
  2. 设计思路  15-18
    2.1 碱基修饰的核苷设计  15-16
    2.2 合成路线的设计  16-18
  3. 实验研究  18-28
    3.1 试剂与仪器  18-19
    3.2 化合物TM1与TM2的合成  19-28
      3.2.1 中间体5的合成  19-22
      3.2.2 化合物TM1的合成  22-25
      3.2.3 化合物TM2的合成  25-28
  4. 结果与讨论  28-37
  结论  37-39
  主要参考文献  39-42
第二章 4位修饰的尿嘧啶核苷衍生物的合成  42-54
  1. 研究背景  42-43
  2. 设计思路  43-46
    2.1 化合物的设计  43-44
    2.2 合成路线的设计  44-46
  3. 实验研究  46-49
    3.1 试剂与仪器  46
    3.2 化合物TM3的合成  46-49
      3.2.1 中间体U1的合成  46-47
      3.2.2 中间体U2的合成  47
      3.2.3 中间体U3的合成  47-48
      3.2.4 中间体U4的合成  48
      3.2.5 化合物TM3的合成  48-49
  4. 结果与讨论  49-52
  结论  52-53
  主要参考文献  53-54
附录  54-99
  附录1 中间体图谱  54-80
  附录2 综述  80-98
  附录3 发表文章  98-99
致谢  99

用于固相合成的核苷衍生物的化学合成

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