学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

2-氨基-7-[（3-苯甲氧基）—苯硫基]-1，2，3，4-四氢-2-萘甲醇的合成

作　者: 杨丽娟
导　师: 王恩思
学　校: 吉林大学
专　业: 药物化学
关键词: 免疫抑制剂 氨基甲醇 手性合成 活性测定
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 19次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


免疫抑制剂是一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。自从1914年报道单一有机化合物苯可导致免疫抑制开始，人们就开始加深对免疫抑制剂的认识。目前，免疫抑制剂在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多领域得到广泛的应用，已成为当今药物研究与开发的热门话题。然而，现在的免疫抑制剂也面临着一些问题，大多数免疫抑制剂缺乏特异性，长期使用不但会降低人体的正常免疫反应，还会导致肌体感染、诱发肿瘤等后果。因此，开发特异性强、高效低毒的免疫抑制剂将成为当今免疫抑制剂开发与研究的重点与难点。1994年，日本Kyoto大学的Fujita教授从冬虫夏草的活性成分中发现了ISP-1，结构见Figure1：ISP-1具有明显的免疫抑制作用，根据药物设计的基本原理，对其进行构效关系的研究和结构改造，将分子中的羧基换为羟甲基后，分子仍然具有明显的免疫抑制活性。在此基础上进一步进行结构优化，从而得到具有比ISP-1免疫抑制活性更强的FTY-720，化学名为2-氨基-2-［2-（4-正辛基苯基）乙基］-1,3-丙二醇盐酸盐，结构见Figure2：本文阐述了近年来免疫抑制剂的研发状况以及代表性药物FTY-720的研发现状、国内外化学合成及构效关系，根据FTY-720的构效关系，设计并合成了与FTY-720具有类似基团的α-氨基醇衍生物。以7-取代-2-四氢萘酮为起始原料，经氰化钾和碳酸铵加成海因，经碱水解得α-氨基酸，再经还原、成盐得到目标分子。在实验过程中，所得到的中间体及目标分子均采用13C NMR、1H NMR、IR和MS进行结构确证。合成路线中除了有常规的化学反应，还涉及到几个经典的有机合成反应，如Ullmann偶联反应和Bucherer-Berg’s合成法。Ullmann偶联反应使用价格低廉易得的铜试剂作为催化剂，广泛用于醚的合成；Bucherer-Berg’s合成法，操作相简便、收率高，易于实现工业化生产，目前广泛用于乙内酰脲衍生物合成。文中除了常规合成目标分子，还对目标分子的手性合成进行了初步研究。由于目标分子含有手性碳，导致整个分子具有手性，考虑到一对对映体之间药理活性可能存在一定的差异，所以我们选择对目标分子进行手性合成，以得到纯的光学活性物质。本文选择S-(+)-扁桃酸对设计并合成的目标分子游离碱进行拆分，得到纯光学活性的游离碱后再将其成盐，得到纯光学活性的目标分子，并对各对映体抑制淋巴细胞活性进行了药理活性测试。药理实验结果显示目标分子对淋巴细胞有抑制作用，其中左旋体对淋巴细胞抑制最明显，具有比FTY-720更强的抑制淋巴细胞的活性，而外消旋体的目标分子药理活性与FTY-720相当，这与FTY-720构效关系相吻合，同时也为新型免疫抑制剂的开发及手性研究奠定了基础。

全文目录


中文摘要  4-6
Abstract  6-10
第1章 免疫抑制剂 FTY-720  10-16
  1.1 免疫抑制剂概述  10-11
    1.1.1 免疫抑制剂的分类  10
    1.1.2 免疫抑制剂的作用机制  10-11
    1.1.3 免疫抑制剂的研究进展  11
  1.2 FTY-720 简介  11-12
  1.3 FTY-720 的合成研究  12-16
    1.3.1 国外合成路线  12-14
    1.3.2 国内合成路线  14-16
第2章 新型免疫抑制剂的设计与合成  16-30
  2.1 新型免疫抑制剂的设计  16-17
    2.1.1 FTY-720 的构效关系  16
    2.1.2 目标分子的设计  16-17
  2.2 新型免疫抑制剂的合成  17-19
    2.2.1 合成路线设计  17-19
  2.3 合成中所涉及的关键反应  19-22
    2.3.1 2-萘满酮衍生物的合成  19-20
    2.3.2 羰基的保护  20
    2.3.3 Ullmann 反应  20-21
    2.3.4 Bucherer-Berg’s 合成法  21-22
  2.4 目标分子的合成  22-27
    2.4.1 合成仪器  22
    2.4.2 合成所需试剂与药品  22
    2.4.3 合成路线  22-23
    2.4.4 实验操作  23-27
  2.5 结果与讨论  27-30
第3章 目标分子的手性合成与活性测定  30-37
  3.1 手性  30-31
  3.2 外消旋体的拆分  31-32
    3.2.1 化学法  31
    3.2.2 酶解法  31-32
    3.2.3 晶种结晶法  32
    3.2.4 柱色谱法  32
  3.3 目标分子的手性合成  32-34
    3.3.1 合成路线  32-33
    3.3.2 实验部分  33-34
  3.4 活性测定  34-35
    3.4.1 实验目的  34
    3.4.2 实验材料  34
    3.4.3 实验方法  34-35
    3.4.4 实验结果及分析  35
  3.5 小结  35-37
第4章 结论  37-38
参考文献  38-42
附图  42-65
作者简介及在学期间所取得的科研成果  65-66
致谢  66

相似论文

  1. 基于目标成分“敲出/敲入”质量控制模式的中药姜黄抗氧化药效物质辨识,R285
  2. 新型抗抑郁药物DPI-289以及API-121的合成研究,R914
  3. 枞酸钠抗日本血吸虫的初步研究及免疫抑制剂对青蒿琥酯抗日本血吸虫作用的影响,R965
  4. 霉酚酸提取工艺的设计与改进,TQ921
  5. 纤维素三苯甲酸酯手性固定相的合成及其手性分离性能初步研究,O657.7
  6. 组织细胞核糖核苷酸还原酶活性测定标准方法的建立及其应用,R73-3
  7. 克罗恩病209例临床分析,R574
  8. 含噁唑啉环的苯并咪唑卡宾配体的设计合成与应用研究,O621.3
  9. 辣根素土壤熏蒸剂剂型研究,S482.3
  10. NAF对映异构体合成工艺优化以及手性苯基哌嗪类化合物的合成、生物活性初步评价,R96
  11. hGH，HSA-双精氨酸C肽人胰岛素原的表达、加工及重组胰岛素的降糖活性分析,Q789
  12. 手性配体的合成及其催化芳香酮不对称氢转移反应的研究,O643.32
  13. 昆明鼠乙酰胆碱酯酶克隆表达与活性测定,S481.8
  14. 免疫抑制剂及凋亡细胞诱导移植免疫耐受的实验研究,R392
  15. 葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶共固定化催化手性苯甲亚砜的合成研究,Q814
  16. 手性苯基哌嗪衍生物合成及应用研究,O621.3
  17. 免疫抑制剂和英夫利昔单抗治疗炎症性肠病的Meta分析,R574
  18. 光学活性丁内半缩醛的合成及在天然生物碱合成中的应用,TQ464.4
  19. 几种防治烟粉虱的药剂评价及烯啶虫胺应用研究,S482.3
  20. 水解动力学合成手性NAF的工艺考察及手性芳氧基哌嗪类化合物的合成、生物活性研究,R914
  21. 手性芳氧基哌嗪类化合物的设计、合成及其生物活性初步评价,R91

中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
© 2012 www.xueweilunwen.com